«أطفال بثلاثة آباء»... اختراق طبي للقضاء على مرض وراثي عضال

تقدم كبير في التقنية المعروفة باسم «علاج التبرع بالميتوكوندريا» (رويترز)
تقدم كبير في التقنية المعروفة باسم «علاج التبرع بالميتوكوندريا» (رويترز)
TT

«أطفال بثلاثة آباء»... اختراق طبي للقضاء على مرض وراثي عضال

تقدم كبير في التقنية المعروفة باسم «علاج التبرع بالميتوكوندريا» (رويترز)
تقدم كبير في التقنية المعروفة باسم «علاج التبرع بالميتوكوندريا» (رويترز)

في اختراق طبي، وُلد 8 أطفال في المملكة المتحدة بحمض نووي من ثلاثة أشخاص، بعد إجراء جراحي للقضاء على مرض وراثي عضال.

ووفق تقرير لشبكة «سكاي نيوز»، يُمثل هذا الاختراق تقدماً كبيراً في التقنية، المعروفة باسم «علاج التبرع بالميتوكوندريا»، والمُصممة للوقاية من مرض يُهدد الحياة، وغالباً ما يكون مميتاً، ناتجاً عن طفرات جينية في الهياكل التي تُولد الطاقة في جميع خلايانا.

كما يُمثل اختباراً لموقف المملكة المتحدة المتساهل، وإن كان شديد التنظيم، تجاه أبحاث الأجنة البشرية، والذي سمح باستمرار تقنية انتُقدت سابقاً لولادة «أطفال بثلاثة آباء»، وفق الشبكة.

وأمراض الميتوكوندريا هي مجموعة من الحالات الوراثية التي تؤثر على كيفية إنتاج الميتوكوندريا في خلاياك للطاقة. وتُنتج الميتوكوندريا معظم الطاقة التي يحتاج إليها الجسم. والذين يعانون من مرض في الميتوكوندريا، لن تتمكن خلاياهم من إنتاج طاقة كافية. ولا يوجد علاج شافٍ لهذه الحالة، ولكن العلاج يُمكن أن يمنع المضاعفات المُهددة للحياة.

وبناءً على عدد ونوع الطفرات في الميتوكوندريا، قد تختلف شدة المرض ونوعه، ولكنه يشمل اضطراباتٍ عصبية واستقلابية ونمائية.

وُلد الأطفال، وهم 4 فتيات و4 أولاد - 2 منهم توأم متطابق - جميعهم في السنوات الخمس الماضية، وهم بصحة جيدة، وفقاً لبحث نُشر في مجلة نيو إنغلاند الطبية.

وقال السير دوغ تورنبول، الأستاذ الفخري في جامعة نيوكاسل، الذي أسهم في تطوير هذا العلاج: «إنه نجاح باهر لهذه العائلات».

وأضاف: «هذا مرضٌ مُدمّرٌ لا علاج له، ولولا هذه التقنية، لما شعروا بخلوّ عائلاتهم من مرض الميتوكوندريا. وهذا يمنحهم تلك الفرصة».

فقط النساء المُعرّضات لخطرٍ كبيرٍ لنقل المرض الشديد هنّ من مؤهلاتٍ لهذا الإجراء، والذي يُقدّم من خلال منشأةٍ متخصصةٍ في مستشفيات نيوكاسل أبون تاين التابعة لهيئة الخدمات الصحية الوطنية.

لم تُكشف هويات العائلات السبع وأطفالها، لكن والدة أحد الأطفال الذكور، التي تحدثت من دون الكشف عن هويتها، قالت: «لقد رُفع العبء العاطفي لمرض الميتوكوندريا، وحل محله الأمل والفرح والامتنان العميق».

صورة تظهر الأحماض النووية من الأشخاص الثلاثة في الأجنة (سكاي نيوز)

كيف تعمل هذه التقنية؟

تتضمن هذه العملية إزالة المعلومات الجينية من جنين الأم المصابة المُلقّح قبل إدخاله في جنين متبرعة سليمة، والذي أُزيلت منه هذه المعلومات.

والأهم من ذلك، تُترك مئات الآلاف من الميتوكوندريا المريضة، تاركةً الجنين الجديد مع وجود ميتوكوندريا سليمة في جنين المتبرعة.

تحتوي الميتوكوندريا على كمية ضئيلة من شفرتها الجينية الفريدة، لذلك فإن الأجنة الناتجة تحمل الحمض النووي من ثلاثة أشخاص مختلفين.

وهذا التدخل لا يمثل سوى 0.02 في المائة من إجمالي الحمض النووي للجنين، ولا علاقة له بالصفات الجينية التي يرثها الجنين من أبويه.

ومع ذلك، فإن هذه التقنية ليست مثالية، وفق التقرير، إذ خضعت 22 امرأة لهذه العملية، لكن 7 فقط حملن، ما أدى إلى 8 ولادات - بنسبة نجاح 36 في المائة.

ووُلد 5 من الأطفال الثمانية دون أي أثر للمرض، لكن الاختبارات التي أُجريت على الثلاثة الآخرين كشفت عن نقل نسبة ضئيلة من الميتوكوندريا المتحولة أثناء العملية.

ورغم أن مستوياتها منخفضة جداً بحيث لا تسبب أمراض الميتوكوندريا، فإن الأطفال سيحتاجون إلى متابعة دقيقة لضمان استمرار نموهم بشكل طبيعي.

وقال البروفسور بوبي ماكفارلاند، الذي يقود الخدمة في نيوكاسل: «لقد صممنا دراسة خصيصاً لهذا الغرض».

وأضاف: «هذا ما يميزنا في تقديم هذه الخدمة في نيوكاسل، إذ لا يوجد أي مكان آخر في العالم يُجريها بطريقة منظمة».

ومع وجود أسباب وجيهة لتوقع نمو الأطفال بشكل طبيعي، تدخل هذه العملية الطب إلى آفاق جديدة.

ولأن الميتوكوندريا تحتوي على شفرتها الجينية الخاصة، فإن الفتيات المولودات بهذه التقنية - حاملات شفرتها من متبرعة سليمة - سينقلنها إلى أي أطفال قد ينجبنهم في المستقبل.


مقالات ذات صلة

وضعية الجسم الأنسب للنوم... عادة بسيطة بفوائد صحية متعددة

صحتك النوم على الجانب الأيسر يرتبط بعدد من الفوائد الصحية (بيكسلز)

وضعية الجسم الأنسب للنوم... عادة بسيطة بفوائد صحية متعددة

ما قد يغيب عن كثيرين هو أن وضعية الجسم لا تقل أهمية أثناء النوم إذ تلعب دوراً أساسياً في دعم وظائف الجسم المختلفة من الدماغ إلى الجهاز الهضمي

«الشرق الأوسط» (واشنطن)
الولايات المتحدة​ سُجّل نحو 840 ألف وفاة بكورونا في شهادات الوفاة خلال عامي 2020 و2021... لكن فريقاً من الباحثين قدّر أن ما يصل إلى 155 ألف وفاة إضافية غير معترف بها ربما حدثت خلال تلك الفترة خارج المستشفيات (رويترز)

دراسة: أكثر من 150 ألف وفاة بكورونا في أميركا لم تُحتسب مع بداية الجائحة

أظهرت دراسة جديدة أن حصيلة الوفيات في المراحل الأولى من جائحة كورونا كانت أعلى بكثير من الأرقام الرسمية في الولايات المتحدة.

«الشرق الأوسط» (واشنطن)
صحتك بعض الأشخاص يشكون من طعم معدني مزعج عند تناول مكملات الحديد (بيكسلز)

7 آثار جانبية محتملة لتناول مكملات الحديد يومياً

عندما لا يحصل الجسم على كفايته من الحديد عبر النظام الغذائي يلجأ كثيرون إلى مكملات الحديد لتعويض هذا النقص

«الشرق الأوسط» (واشنطن)
صحتك الشوفان يتميز بكونه خالياً من الغلوتين بشكل طبيعي (بيكسلز)

7 حقائق عن الشوفان قد تُفاجئك

الإقبال على الشوفان لا يقتصر على مذاقه المميز أو سهولة تحضيره، بل يعود أيضاً إلى قيمته الغذائية العالية.

«الشرق الأوسط» (واشنطن)
صحتك شخص يخضع لفحص للأذنين (بيكسلز)

بعضها قد يفاجئك... 10 أسباب وراء ألم الأذن

تحديد السبب الدقيق لألم الأذن يُعد خطوة أساسية لاختيار العلاج المناسب وتجنّب المضاعفات المحتملة.

«الشرق الأوسط» (واشنطن)

دراسة: مزيج من أدوية إنقاص الوزن قد يحد من فقدان الكتلة العضلية

حقنة «أوزمبيك» (أ.ب)
حقنة «أوزمبيك» (أ.ب)
TT

دراسة: مزيج من أدوية إنقاص الوزن قد يحد من فقدان الكتلة العضلية

حقنة «أوزمبيك» (أ.ب)
حقنة «أوزمبيك» (أ.ب)

قد يساعد مزيج دوائي جديد في الحفاظ على الكتلة العضلية لدى الأشخاص الذين يستخدمون أدوية إنقاص الوزن.

وتشير أبحاث حديثة إلى أن الجمع بين «سيماغلوتايد» - المادة الفعالة في «ويغوفي» و«أوزمبيك» - مع الجسم المضاد «بيماغروماب» قد يسهم في حماية العضلات الهيكلية، مع تعزيز فقدان الوزن في الوقت نفسه.

مزيج دوائي لفقدان وزن أكثر استدامة

عند فقدان الوزن، قد يأتي ما يصل إلى 40 في المائة من هذا الفقد من الأنسجة الخالية من الدهون، مثل العضلات الهيكلية. لذا، فإن الحفاظ على الكتلة العضلية يُعد مهماً، خصوصاً لمن لا يستطيعون الحفاظ عليها عبر تمارين القوة، مثل كبار السن.

وفي تجربة سريرية موّلتها شركة «إيلي ليلي»، فقد المشاركون الذين تلقوا مزيج «سيماغلوتايد» و«بيماغروماب» وزناً أكبر، مع الحفاظ على كتلة عضلية أعلى، مقارنة بمن استخدموا «سيماغلوتايد» وحده.

ويُعد «بيماغروماب» جسماً مضاداً طُوّر في الأصل لعلاج اضطرابات العضلات. وعلى عكس «سيماغلوتايد» الذي يقلل الشهية، يعمل «بيماغروماب» على مستقبلات إشارات «أكتيفين» في خلايا العضلات والدهون.

وقال ستيفن بي. هايمسفيلد، الباحث الرئيسي في الدراسة: «عند إعطاء بيماغروماب للأشخاص المصابين بالسمنة، تحدث زيادة في الكتلة الخالية من الدهون، خصوصاً العضلات، مع انخفاض في دهون الجسم. ويكون معظم فقدان الوزن ناتجاً عن الدهون، مع فقدان ضئيل جداً في العضلات».

«بيماغروماب» يساعد في الحفاظ على الكتلة العضلية

نشر هايمسفيلد عام 2021 دراسة أظهرت أن «بيماغروماب» أدى إلى خفض دهون الجسم بنسبة 20.5 في المائة وزيادة الكتلة الخالية من الدهون بنسبة 3.6 في المائة لدى أشخاص يعانون من السكري من النوع الثاني وزيادة الوزن أو السمنة.

وأظهرت النتائج أن الدواء يحقق فقداناً أقل في الوزن الإجمالي، لكنه يحسّن تركيب الجسم بشكل أفضل. وعدّ الدكتور ديفيد أ. روميتو، أن قدرة دواء بمفرده على خفض الدهون وزيادة العضلات في آن واحد تمثل «اختراقاً كبيراً». وأضاف: «نرى أن إضافة بيماغروماب إلى سيماغلوتايد تحقق فقدان وزن أكبر مع خسارة أقل في الكتلة العضلية».

المزيج الدوائي في مراحله البحثية الأولى

ورغم هذه النتائج الواعدة، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات. وإذا أكدت الأبحاث المقبلة نتائج المرحلة الثانية، فقد يصبح هذا المزيج خياراً جديداً في علاج السمنة.

وقال ميهاي زيلبرمينت، أستاذ الطب السريري المشارك في جامعة «جونز هوبكنز»: «قد يُستخدم هذا النوع من العلاج للمرضى الذين يحتاجون إلى فقدان وزن كبير، لكن مع أهمية الحفاظ على الكتلة العضلية، مثل كبار السن أو طريحي الفراش أو الأقل قدرة على النشاط البدني».

ولم يحصل «بيماغروماب» بعد على موافقة «إدارة الغذاء والدواء» الأميركية، كما أن هذا العلاج المركب غير متاح حالياً. لكن في المقابل، تبقى هناك وسائل أخرى للحفاظ على الكتلة العضلية أثناء فقدان الوزن، أبرزها تمارين المقاومة المنتظمة وتناول كميات كافية من البروتين.

وأضاف زيلبرمينت: «يجب أن يدرك الناس أن فقدان جزء من الكتلة الخالية من الدهون يحدث مع معظم حالات فقدان الوزن، وليس فقط مع أدوية GLP-1، لذا فإن القلق مفهوم، لكن لا داعي للهلع. ابدأوا بممارسة تمارين الأوزان».


وضعية الجسم الأنسب للنوم... عادة بسيطة بفوائد صحية متعددة

النوم على الجانب الأيسر يرتبط بعدد من الفوائد الصحية (بيكسلز)
النوم على الجانب الأيسر يرتبط بعدد من الفوائد الصحية (بيكسلز)
TT

وضعية الجسم الأنسب للنوم... عادة بسيطة بفوائد صحية متعددة

النوم على الجانب الأيسر يرتبط بعدد من الفوائد الصحية (بيكسلز)
النوم على الجانب الأيسر يرتبط بعدد من الفوائد الصحية (بيكسلز)

نحرص عادةً عند ممارسة التمارين الرياضية، مثل اليوغا أو رفع الأثقال، على ضبط وضعية أجسامنا بدقة لتجنب الإصابات وتحقيق أفضل النتائج. غير أن ما قد يغيب عن كثيرين هو أن وضعية الجسم لا تقل أهمية أثناء النوم، إذ تلعب دوراً أساسياً في دعم وظائف الجسم المختلفة، من الدماغ إلى الجهاز الهضمي.

فالنوم لا يقتصر على عدد الساعات التي نقضيها في السرير، بل يشمل أيضاً كيفية نومنا. ورغم أن الحصول على سبع إلى ثماني ساعات من النوم يُعدّ المعدل الموصى به، فإن الشعور بالإرهاق عند الاستيقاظ قد يكون مؤشراً على أن وضعية النوم أو بعض العادات المرتبطة به ليست مثالية، وفقاً لما أورده موقع «هيلث لاين».

النوم على الجانب الأيسر لصحة أفضل

يرتبط النوم على الجانب الأيسر بعدد من الفوائد الصحية، أبرزها تقليل أعراض الارتجاع الحمضي وتحسين عملية الهضم. وعلى الرغم من أن جسم الإنسان يبدو متناظراً من الخارج، فإن أعضاءه الداخلية موزعة بشكل غير متناظر، وهو ما يجعل لوضعية النوم تأثيراً مباشراً في كيفية معالجة الجسم للفضلات وحركتها داخل الجهاز الهضمي.

وكما يحرص البعض على اتباع نظام غذائي صحي أو ممارسة الرياضة بانتظام، فإن العناية بصحة الجهاز الهضمي - بما في ذلك حركة الأمعاء - تستحق الاهتمام ذاته. فبينما يتمتع بعض الأشخاص بانتظام طبيعي في عملية التبرز، يعاني آخرون من مشكلات مثل متلازمة القولون العصبي المصحوبة بالإمساك، أو بطء حركة الأمعاء، أو أمراض الأمعاء الالتهابية، مما يجعل هذه العملية أكثر صعوبة.

وهنا يأتي دور الجاذبية. فعند النوم على الجانب الأيسر، يمكن للجاذبية أن تُسهم في تسهيل انتقال الفضلات عبر أجزاء القولون المختلفة، بدءاً من القولون الصاعد، مروراً بالقولون المستعرض، وصولاً إلى القولون النازل، وهو ما قد يعزّز الرغبة في التبرز صباحاً ويُحسّن كفاءة عملية الإخراج.

تحسين جودة النوم والتنفس

لا تقتصر فوائد النوم على الجانب الأيسر على الهضم فحسب، بل قد تمتد أيضاً إلى تحسين جودة النوم بشكل عام. إذ يمكن للنوم على الجانب الأيسر أن يخفف من الشخير، ويُحسّن التنفس أثناء الليل.

وفي هذا السياق، يقول بيل فيش، المدرب المعتمد في علوم النوم: «قد يبدو الشخير مشكلة مزعجة فحسب، لكن كثيراً من الأشخاص يُشخّصون بانقطاع النفس النومي، وهي حالة يتوقف فيها التنفس مؤقتاً بمعدل يتراوح بين 20 و30 مرة في الساعة».

وتُظهر الدراسات أن كثيراً من الأشخاص يفضّلون النوم على الجانب؛ فقد وجدت دراسة أُجريت عام 2017 أننا نقضي أكثر من نصف وقتنا في السرير في هذه الوضعية أو في وضعية الجنين. وإذا كنت ممن ينامون على أحد الجانبين، فمن الطبيعي أن تتقلّب قليلاً أثناء الليل، وهو أمر لا يدعو للقلق إذا كان ضمن الحدود المعتدلة. ومع ذلك، يُنصح بمحاولة البدء بالنوم على الجانب الأيسر للاستفادة من فوائده.

إرشادات لتحسين النوم على الجانب لتحقيق أفضل وضعية نوم مريحة وصحية:

- قياس المسافة بين الرقبة ونهاية الكتف، واختيار وسادة تدعم هذا الارتفاع بحيث يبقى الرأس والرقبة بمحاذاة العمود الفقري.

- اختيار وسادة تتناسب مع بنية عظمة الترقوة.

- وضع وسادة صلبة بين الركبتين لدعم الوركين وأسفل الظهر.

- التأكد من أن الوسادة تحافظ على تماسكها ولا تنهار أثناء النوم.

- احتضان وسادة إضافية لتوفير دعم مريح للذراع العلوية.

- إبقاء الذراعين في مستوى الوجه أو أسفله للحفاظ على وضعية مريحة ومتوازنة.


تعاني من التعب الدائم؟ 6 مكملات فعّالة لاستعادة نشاطك وحيويتك

دراسات طبية تشير إلى أن عدداً من المكملات الغذائية قد تساهم في تعزيز الطاقة (بكسلز)
دراسات طبية تشير إلى أن عدداً من المكملات الغذائية قد تساهم في تعزيز الطاقة (بكسلز)
TT

تعاني من التعب الدائم؟ 6 مكملات فعّالة لاستعادة نشاطك وحيويتك

دراسات طبية تشير إلى أن عدداً من المكملات الغذائية قد تساهم في تعزيز الطاقة (بكسلز)
دراسات طبية تشير إلى أن عدداً من المكملات الغذائية قد تساهم في تعزيز الطاقة (بكسلز)

في وقت يشكو فيه ملايين الأشخاص حول العالم من التعب المزمن وانخفاض مستويات الطاقة، يتزايد البحث عن حلول فعالة تتجاوز فيتامين «د». لكن دراسات طبية تشير إلى أن عدداً من المكملات الغذائية، مثل الأنزيم «كيو 10» وفيتامين «بي 12» والحديد، قد تساهم في تعزيز الطاقة وتحسين الأداء البدني والذهني.

ويعدد تقرير لموقع «فيريويل هيلث» عدداً من المكملات التي تلعب دوراً في تحسين مستويات الطاقة...

1. الإنزيم المساعد «كيو 10» (CoQ10)

يُعد الإنزيم المساعد «كيو 10» مركباً ينتجه الجسم طبيعياً، ويساعد في دعم نمو الخلايا وحمايتها من التلف. كما يلعب دوراً أساسياً في إنتاج الطاقة داخل الخلايا، إذ يساعد الميتوكوندريا على إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وهو المصدر الرئيسي للطاقة في الجسم.

يمكن أن تنخفض مستويات «كيو 10» نتيجة عدة عوامل، منها:

- التقدم في العمر

- أمراض القلب

- الاضطرابات العصبية التنكسية مثل ألزهايمر

- استخدام أدوية الستاتين

- السكري من النوع الثاني

وتشير الأبحاث إلى أن مكملات الإنزيم «كيو 10» قد تساعد في تحسين الطاقة وتقليل التعب لدى بعض الفئات، مثل المصابين بمتلازمة التعب المزمن، كما قد تعزز الأداء البدني عبر تحسين كفاءة إنتاج الطاقة في العضلات.

ويتوفر الإنزيم «كيو 10» في شكل كبسولات وأقراص وسوائل.

2. فيتامين «بي 12» (B12)

فيتامين «بي 12» هو فيتامين قابل للذوبان في الماء، يدعم تكوين خلايا الدم الحمراء ووظائف الأعصاب وإنتاج الحمض النووي. كما يساعد الجسم على تحويل الطعام إلى طاقة قابلة للاستخدام.

يوجد هذا الفيتامين في الأطعمة الحيوانية مثل:

- اللحوم

- الدواجن

- الأسماك

- البيض

- منتجات الألبان

وكبار السن، والنباتيون، والأشخاص الذين يعانون اضطرابات هضمية مثل الداء البطني، أكثر عرضة لنقصه.

قد يؤدي نقص فيتامين «بي 12» إلى:

- التعب

- التهيّج

- ضيق التنفس

- الضعف

وتُظهر الدراسات أن تعويض النقص عبر المكملات قد يحسن الطاقة ويقلل التعب، بينما لا يفيد تناوله الإضافي من لديهم مستويات طبيعية.

يتوفر فيتامين «بي 12» على شكل أقراص وكبسولات، وقد يُعطى عن طريق الحقن في الحالات الشديدة.

3. الحديد

الحديد معدن أساسي يستخدمه الجسم لإنتاج الهيموغلوبين، وهو بروتين في خلايا الدم الحمراء ينقل الأكسجين من الرئتين إلى أنسجة الجسم. كما يدعم وظيفة العضلات ويساهم في إنتاج الطاقة.

يوجد الحديد في:

- اللحوم الحمراء والدواجن

- المأكولات البحرية

- الخضراوات الورقية

- البقوليات

عند نقص الحديد، لا يتمكن الجسم من إيصال كمية كافية من الأكسجين إلى الخلايا، ما قد يؤدي إلى:

- صعوبة التركيز

- التعب وانخفاض الطاقة

- ضعف القدرة على التحمل

- وقد يتطور نقص الحديد إلى فقر الدم إذا لم يُعالج.

وتشير الأبحاث إلى أن مكملات الحديد تساعد في تحسين الطاقة وتقليل التعب، خصوصاً لدى المصابين بنقص الحديد أو فقر الدم.

4. الجنسنغ

الجنسنغ نبات عشبي يتمتع بخصائص منبهة خفيفة، وقد يساعد في تقليل التعب وتعزيز الطاقة. ويحتوي على مركبات تُعرف بـ«الجينسينوسيدات» التي قد تدعم جهاز المناعة وتقلل الالتهاب وتحسّن الأداء البدني والذهني.

تشير الدراسات إلى أن الجنسنغ قد...

- يزيد مستويات الطاقة

- يحسّن التركيز والذاكرة

- يقلل التعب لدى المصابين بأمراض مزمنة

- يتوفر في شكل كبسولات وشاي ومساحيق ومستخلصات سائلة.

5. الأشواغاندا

الأشواغاندا عشبة تُستخدم في الطب الهندي التقليدي، وتُعرف بكونها من «المكيّفات» التي تساعد الجسم على التكيف مع التوتر.

يمكن أن يؤدي التوتر المزمن إلى ارتفاع هرمون الكورتيزول، ما يسبب التعب وانخفاض الطاقة. وقد تساعد الأشواغاندا في تنظيم هذا الهرمون وتحسين قدرة الجسم على التعامل مع الإجهاد.

تشير الأبحاث إلى أنها قد...

- تعزز الأداء البدني والتحمل

- تحسّن جودة النوم

- تزيد مستويات الطاقة لدى الأشخاص الذين يعانون التوتر

وتتوفر على شكل كبسولات ومساحيق ومستخلصات.

6. الغوارانا

الغوارانا نبات ينمو في منطقة الأمازون، ويحتوي على كمية من الكافيين قد تصل إلى 4 أضعاف ما تحتويه حبوب القهوة، إلى جانب مضادات أكسدة ومركبات نباتية تعزز اليقظة.

تشير الأبحاث إلى أن الغوارانا قد...

- تحسّن الأداء البدني

- تعزز التركيز وسرعة الاستجابة

- تقلل التعب الذهني

وتتوفر في شكل كبسولات ومساحيق، وتُستخدم كثيراً في مشروبات الطاقة.