نقل الجينات لعلاج اضطراب «الثلاسيميا ألفا»

يعمل على تحسين الإنتاج المستدام للهيموغلوبين الطبيعي

نقل الجينات لعلاج اضطراب «الثلاسيميا ألفا»
TT

نقل الجينات لعلاج اضطراب «الثلاسيميا ألفا»

نقل الجينات لعلاج اضطراب «الثلاسيميا ألفا»

طوّر الباحثون نموذجاً مبتكراً يبشر بتطوير علاجات جديدة لعلاج ثلاسيميا «ألفا»، وهو اضطراب دموي حاد يؤثر على آلاف الأطفال سنوياً، وخاصة في جنوب شرق آسيا والهند والشرق الأوسط ومنطقة البحر الأبيض المتوسط.

الثلاسيميا ألفا

وتتميز الثلاسيميا بانخفاض إنتاج الهيموغلوبين. واضطراب ثلاسيميا «ألفا» أحد أنواعها الذي يتصف بنقص أو انعدام في تكوين السلسلة «ألفا»، أحد مكونات الهيموغلوبين الأساسية، أي فقدان جينات «ألفا غلوبين».

وفي حين أن هذه السمة الوراثية يمكن أن توفر بعض الحماية ضد الملاريا، إلا أن المرض الحاد بسببها يتطلب تدخلاً طبياً كبيراً، بما في ذلك علاج الرحم وعمليات نقل الدم المستمرة والرعاية الطبية المكثفة. كما يتم اللجوء إلى جراحة الجنين النامي وهو لا يزال في الرحم التي تجرى عادةً لعلاج عيب خلقي يهدد الحياة. ويواجه الأطفال خطراً متزايداً للإصابة بـثلاسيميا ألفا الشديد عندما يكون كلا الوالدين حاملاً لجينات مصابة بالعيوب.

ونُشرت الدراسة في مجلة «Blood» المتخصصة بأمراض الدم في 1 يوليو (تموز) الحالي 2024 برئاسة كبير الباحثين ستيفانو ريفيلا، عضو هيئة تدريس باحث في قسم أمراض الدم في مستشفى فيلادلفيا للأطفال وكلية الطب بجامعة بنسلفانيا الولايات المتحدة.

العلاجات الحالية

الخيار العلاجي الوحيد لمرض ثلاسيميا «ألفا» (AT) alpha thalassemia الشديد حالياً، هو زرع نخاع العظم الخيفي Allogeneic bone marrow transplantation (BMT).

ويتطلب هذا المرض متبرعاً مناسباً؛ إذ تخلف التقدم في علاجات ثلاسيميا ألفا عن التقدم في علاج اضطرابات الدم الأخرى مثل الثلاسيميا «بيتا»، ومرض فقر الدم المنجلي.

وتتضمن عملية زرع نخاع العظم الخيفي نقل النخاع من متبرع إلى شخص آخر ذي صلة قرابة أو وجود تطابق بين المانح والمتلقي، وعادةً ما يكون أكبر عمراً لإجراء عملية الزراعة هو 40 إلى 55 عاماً. ويتضمن التبرع سحب نحو لتر من نخاع العظم ويُعطى المتلقي جرعة عالية من العلاج الكيميائي ويتم تشعيع الجسم بالكامل، باستثناء المصابين بفقر الدم اللاتنسجي aplastic anemia.

نموذج البحث المبتكر

في هذه الدراسة صمّم الباحثون نموذجاً مبتكراً في الفئران البالغة عن طريق حذف جينات ألفا غلوبين باستخدام جسيمات دهنية نانوية (LNP) مدمجة داخل الحامض الريبي النووي المرسال mRNA، وهو جزيء مفرد من الحامض النووي الريبوزي (RNA) يتوافق مع التسلسل الجيني للجين.

وأدى هذا الحذف الجيني إلى إنتاج خلايا دم حمراء خاطئة تحمل الهيموغلوبين غير الطبيعي والمسمى HbH abnormal haemoglobin الذي يقوم بربط الأكسحين بإحكام ويمنع توصيله إلى الأنسجة ويسبب نقص الأكسحين المتاح في الأنسجة.

وعند حذف جينات ألفا غلوبين شهدت الفئران انخفاضاً في مستويات الأكسجين مقارنة بالأفراد الذين يعانون من ثلاسيميا ألفا الشديد، ولم تتمكن كريات الدم الحمراء من نقل الأكسجين؛ مما شكل تهديداً صحياً شديداً.

وأكد الباحثون أنه يمكن الآن تطبيق هذا النموذج لاختبار العلاجات الجديدة أو الجينية لدى المرضى من البشر لتحسين الرعاية السريرية لهم.

البحوث والنتائج

طوّر الباحثون ومن بينهم الدكتور ستيفانو ريفيلا وأعضاء مختبره طريقة لتكملة الجينات؛ بهدف إصلاح السمات الوراثية المعابة باستخدام تعديل الخلايا الجذعية المكونة للدم، وزرعها. واستخدموا ناقل الفيروس البطيء lentiviral vector الذي يعبّر عن غلوبين ألفا البشري ALS20∝I والذي أنتج مستويات عالية من غلوبين ألفا البشري في الفئران؛ ما أدى إلى تحسين إنتاج الهيموغلوبين ويشير إلى تصحيحات طويلة الأمد لاضطراب ثلاسيميا ألفا.

النواقل الفيروسية البطيئة

وهي طريقة يمكن من خلالها إدخال الجينات أو تعديلها أو حذفها في الكائنات الحية باستخدام الفيروسات البطيئة في العلاج الجيني. والفيروسات البطيئة هي عائلة من الفيروسات المسؤولة عن أمراض مثل الإيدز التي تنتقل عن طريق إدخال الحامض النووي في جينوم الخلايا المضيفة. وكان العديد من هذه الفيروسات أساس الأبحاث التي تستخدم الفيروسات في العلاج الجيني. ولكن الفيروس البطيء فريد من نوعه في قدرته على إصابة الخلايا غير المنقسمة، وبالتالي لديه نطاق أوسع من التطبيقات المحتملة.

إمكانات العلاجات الجديدة

يوفر النموذج الجديد منصة لاختبار علاجات جديدة؛ ما قد يؤدي إلى تحسينات كبيرة في الرعاية السريرية لمرضى الثلاسيميا ألفا؛ إذ إن استخدام الناقل الفيروسي البطيء لغلوبين ألفا البشري أظهر نهجاً واعداً للإنتاج المستدام للهيموغلوبين الطبيعي؛ مما يقلل من المضاعفات المرتبطة بالثلاسيميا ألفا. كما أنه يفتح آفاقاً لمزيد من البحث في العلاجات الجينية والجديدة للثلاسيميا ألفا؛ مما يوفر الأمل في خيارات علاج أكثر فاعلية وأقل تعقيداً في المستقبل.

تطويرات مستقبلية

يقول الدكتور ستيفانو ريفيلا إن العلاجات الجديدة لاضطرابات الدم حققت نجاحاً ملحوظاً في السنوات الأخيرة، لا سيما في حالات مثل الثلاسيميا بيتا، ومرض فقر الدم المنجلي، إلا أن ثلاسيميا ألفا لم تجتذب اهتماماً كبيراً رغم أنها تمثل تحدياً متزايداً في مجال الرعاية الصحية. ويأمل هو وفريقه البحثي في أن توليد نماذج حيوانية سيوفر أداة قوية للبحث المستقبلي إلى جانب سبل التحقيق للمرضى من البشر.

وتضيف الدكتورة حميدة بارهيز، دكتورة صيدلة وهي مؤلفة دراسة مشاركة وأستاذة مساعدة في الطب في جامعة بنسلفانيا للطب جامعة بنسلفانيا الولايات المتحدة، أنه يمكن الآن تطبيق تقنية منصة ناقل الفيروس البطيء المستهدفة التي أنشأتها لاختبار علاجات جديدة على المرضى من البشر لتحسين رعايتهم السريرية.


مقالات ذات صلة

علوم الإجراء يهدف لمنع الأم من نقل الجينات المعيبة في الميتوكوندريا لطفلها (رويترز)

دراسة وراثية تشير إلى الأوكسيتوسين بوصفه علاجاً محتملاً للسمنة واكتئاب ما بعد الولادة

حددت دراسة حديثة جيناً معيناً بعدّه عاملاً حاسماً في تطور السمنة والمشكلات السلوكية واكتئاب ما بعد الولادة لدى الأمهات. 

د. وفا جاسم الرجب (لندن)
صحتك سيدة عجوز (رويترز)

طفرة جينية نادرة تساعد على مقاومة ألزهايمر

قالت صحيفة «واشنطن بوست» الأميركية إن امرأة كولومبية ساعدت في التوصل إلى طفرة جينية نادرة تساعد على مقاومة مرض ألزهايمر.

«الشرق الأوسط» (واشنطن)
صحتك فقر الدم المنجلي... علاج جيني واعد وأبحاث على أدوية مطورة

فقر الدم المنجلي... علاج جيني واعد وأبحاث على أدوية مطورة

يوم التاسع عشر من شهر يونيو (حزيران) من كل عام، هو «اليوم العالمي لفقر الدم المنجلي» ويتم الاحتفال به سنوياً بهدف زيادة الوعي به

د. عبد الحفيظ يحيى خوجة (جدة)
علوم جين بشري فريد يعزز وظيفة المناعة لدى غالبية البشر

جين بشري فريد يعزز وظيفة المناعة لدى غالبية البشر

يعزز السمات الوقائية

د. وفا جاسم الرجب (لندن)

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء
TT

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء

أظهرت الأبحاث التي أجرتها جامعة إدنبرة في المملكة المتحدة أن النساء اللاتي يعانين من آلام الحوض المزمنة واللاتي يحملن أيضاً متغيراً وراثياً في جين «نيوريجولين 3 (NRG3)» هن أكثر عرضة للاستجابة للعلاج باستخدام دواء «غابابنتين».

ويعاني ما يصل إلى 26 في المائة من النساء ما بعد الولادة من آلام مزمنة في الحوض، على الرغم من أنه يتم تشخيصها أحياناً على أنها أحد أعراض حالات مثل التهاب بطانة الرحم من خلال إجراءات التحقيق مثل تنظير البطن. ولكن وفي نحو 55 في المائة من الحالات يظل سبب الألم غير معروف.

الاستجابة للدواء

اختبرت الدراسة الحالية التي نُشرت في مجلة «آي ساينس (iScience)» في 15 يوليو (تموز) 2024، 71 امرأة لتقييم سبب استجابة البعض للدواء وعدم استجابة البعض الآخر. واستجابت 29 أمراه للدواء ولم تشهد 42 منهن أي تحسن.

وكشف التحليل الجينومي عن أن متغيراً وراثياً محدداً موجوداً في منطقة غير مشفرة في الجين نيوريجولين 3 NRG3 (rs4442490) تنبأ بشكل كبير باستجابة «غابابنتين (gabapentin)» للألم.

وقال المؤلف الأول سكوت ماكنزي الباحث في مركز الصحة الإنجابية بجامعة إدنبرة في الدراسة إن العامل الوراثي الذي يمكنه التنبؤ بمدى نجاح «غابابنتين» في المرضى يوفر احتمالية علاج مخصص لكل امرأة، ويوفر رؤى لا تقدر بثمن لفهم الألم المزمن، حيث يمكن استخدام العلامة الجينية لتحسين قرارات العلاج الشخصية وتقليل الآثار الضارة للنساء اللاتي يعانين من آلام الحوض.

عقار «غابابنتين»

ووغالباً ما يتم وصف عقار «غابابنتين» للنساء اللاتي يعانين من آلام الحوض المزمنة وهو دواء مضاد للاختلاج ومسكن للألم العصبي، حيث أظهرت تجربة اختبرت فاعليتها لدى النساء المصابات بهذه الحالة نُشرت في 26 سبتمبر (أيلول) 2020 في مجلة «لانسيت (The Lancet)» برئاسة البروفسور أندرو هورن وحدة علم الوراثة البشرية ومركز الصحة الإنجابية بمعهد كوينز للأبحاث الطبية جامعة إدنبرة بالمملكة المتحدة، عدم وجود فوائد كبيرة له مقابل العلاج الوهمي بشكل عام. ومع ذلك أظهر تحليل إضافي للبيانات أن نحو 40 في المائة من النساء اللاتي تناولن غابابنتين استفدن من العلاج في الحالات المزمنة.

وظيفة المتغير الجيني

وبحث المشاركون في الدراسة الجديدة عن معلومات حول وظيفة متغير rs4442490 في عينة كبيرة من البنك الحيوي في المملكة المتحدة بما في ذلك البيانات الجينية وبيانات تصوير الدماغ، وأظهروا أن هناك اختلافات في سمات الدماغ لدى أولئك الذين لديهم هذا المتغير، ما يشير إلى أنه قد يكون لديهم اختلاف عصبي يفسر سبب كون «غابابنتين» أكثر فاعلية بالنسبة لهم من عامة السكان. فقد ثبتت العديد من المجموعات أن المتغيرات الجينية في جين «نيوريجولين 3» متورطة في مجموعة من الاضطرابات العصبية والنفسية بما في ذلك تأخر النمو والضعف الإدراكي والعجز الانتباهي والاضطرابات الذهانية مثل الفصام. بالإضافة إلى ذلك تظهر الأدلة الحديثة أن المتغيرات الجينية الشائعة تربط بين الأنماط الظاهرية للألم المزمن من جهة وبين العديد من السمات التي يقدمها التصوير العصبي.

دور الجين في الأمراض التنكسية العصبية

وكانت مقالة سابقة نشرت في مجلة Frontiers in Aging Neuroscience في 9 أبريل (نيسان) 2021 برئاسة غوان يونغ أوي من مركز علم الأعصاب بكلية الطب بجامعة شانتو في الصين وزملائه، قد لخصت الأبحاث حول التغيرات وأدوار النيوريجولينات في الأمراض التنكسية العصبية.

وتتميز الأمراض التنكسية العصبية بما في ذلك مرض ألزهايمر ومرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري عادةً بفقدان الخلايا العصبية التدريجي والاختلالات العصبية في الجهاز العصبي، ما يؤثر على كل من الذاكرة والوظائف الحركية.

وتلعب النيوريجولينات دوراً مهماً في تطوير وصيانة وإصلاح كل من الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي من خلال مسار إشارات معينة كما أنها تنظم نقل الإشارات بين الخلايا المتعددة وتشارك في مجموعة واسعة من العمليات البيولوجية مثل التمايز والهجرة وتكوين «الميالين (myelin)» وهي مادة غنية بالدهون تحيط بمحاور الخلايا العصبية أي الأسلاك الكهربائية للجهاز العصبي لعزلها وزيادة معدل مرور النبضات الكهربائية على طول المحور العصبي.

وهنا نجد دعمًا للتأثير البيولوجي العصبي لـ«النيوريجولين 3 ـ NRG3» في سياق فاعلية عقار «غابابنتين» في علاج آلام الحوض المزمنة، حيث إن التكرار الناجح أو التحقق من الصحة سيوفر دليلاً أقوى لدعم المشاركة البيولوجية لهذا الجين ويمهد الطريق للفائدة المحتملة للتنميط الجيني SNP genotyping وهو اختبار قائم على التنبؤ بالاستجابة الدوائية وتقسيم الأفراد إلى طبقات، يحتمل أن تستفيد من العلاج بعقار «غابابنتين».

حقائق

26 في المائة

من النساء تقريباً يعانين من آلام مزمنة في الحوض بعد الولادة