لقاحات مضادة وعلاجات فعّالة لالتهاب الكبد الفيروسي

تقي من الأمراض الناجمة عنه

لقاحات مضادة وعلاجات فعّالة لالتهاب الكبد الفيروسي
TT

لقاحات مضادة وعلاجات فعّالة لالتهاب الكبد الفيروسي

لقاحات مضادة وعلاجات فعّالة لالتهاب الكبد الفيروسي

يؤثر التهاب الكبد الفيروسي (Viral hepatitis) في أكثر من 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم، ويؤدي إلى أكثر من مليون حالة وفاة كل عام. وعلى الرغم من اللقاحات الفعّالة واستراتيجيات الوقاية والأدوية فإن الوفيات الناجمة عن التهاب الكبد تتزايد على مستوى العالم، وفقاً لمراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها الأميركية (CDC) التي تعمل على الوقاية منه ومكافحته والقضاء عليه بصفته تهديداً للصحة العامة، والعمل على منع انتقال العدوى في المستقبل.

في عام 2015، أطلقت مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها أول برنامج للقضاء على التهاب الكبد الوبائي سي في العالم، بالشراكة مع دولة جورجيا.

في عام 2021 حققت جورجيا انخفاضاً بنسبة 67 في المائة في الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن (HCV) مقارنة بعام 2015، وفي العام نفسه (2021)، أصدرت مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها الإطار الاستراتيجي العالمي للتحصين 2021 - 2030، الذي يوفّر خريطة طريق لتحقيق التقدم نحو عالم يتمتع فيه الجميع بالحماية من الأمراض (الفيروسية والبكتيرية) التي يمكن الوقاية منها باللقاحات (VPDs)، مثل التهاب الكبد إيه (A) والتهاب الكبد بي (B).

يوم عالمي

ويوافق الأحد 28 يوليو (تموز)، اليوم العالمي لالتهاب الكبد (WHD)، الذي يُعد فرصة لتعزيز الجهود الوطنية والدولية المبذولة لمكافحة التهاب الكبد، والتشجيع على العمل ومشاركة الجميع في الاستجابة العالمية على النحو الذي جاء في التقرير العالمي لمنظمة الصحة العالمية (WHO) بشأن التهاب الكبد لعام 2017، ويُمثّل انخفاض مستوى التغطية باختبار التشخيص والعلاج أهم الثغرات التي ينبغي أن تُسد من أجل تحقيق أهداف التخلص من المرض بحلول عام 2030.

وقد اختير هذا اليوم (28 يوليو)؛ لأنه يوافق ذكرى ميلاد العالم الأميركي الدكتور باروك بولمبرغ (Dr. Baruch Blumberg) الحائز جائزة نوبل 1976، لقاء اكتشافه فيروس التهاب الكبد «بي»، واستحداث اختبار لتشخيصه ولقاح مضاد له.

التهاب الكبد الفيروسي

- يؤثر التهاب الكبد الفيروسي في أكثر من 300 مليون شخص على مستوى العالم. ولا يجري تشخيص معظم الأشخاص أو الحصول على العلاج الذي يحتاجون إليه.

- يموت كل يوم 3500 شخص بسبب أمراض الكبد الناجمة عن التهاب الكبد الفيروسي في جميع أنحاء العالم.

- يمكن للقاحات والوقاية والعلاجات الآمنة والفعالة أن تقي من أمراض الكبد والسرطان الناجم عن التهاب الكبد الفيروسي.

- زيادة التدخل وطرق الوقاية يمكن أن تنقذ المال والأرواح.

وخلال عام 2022، وفقاً لمنظمة الصحة العالمية:

- أُصيب 1.2 مليون شخص، حديثاً، بفيروس التهاب الكبد الوبائي «بي» (HBV).

- أُصيب مليون شخص، حديثاً، بفيروس التهاب الكبد الوبائي «سي» (HCV).

- يعاني نحو 296 مليون شخص من التهاب الكبد المزمن «بي».

- يعاني ما يقرب من 50 مليون شخص من التهاب الكبد الوبائي المزمن.

يتسبّب التهاب الكبد المزمن «بي» والتهاب الكبد المزمن «سي» في وفاة 1.3 مليون شخص كل عام بسبب أمراض الكبد والسرطان.

التهاب الكبد «بي» المزمن

* العواقب الصحية

التهاب الكبد «بي» (B) مرض ينجم عن فيروس التهاب الكبد بي (HBV)، ويمكن أن تكون العدوى قصيرة (حادة)، تستمر لبضعة أسابيع أو طويلة الأمد وخطيرة (مزمنة). ويعاني ملايين الأشخاص حول العالم (296 مليون شخص) من حالات العدوى المزمنة، بمن في ذلك أكثر من 6 ملايين طفل دون سن الخامسة. نحو 1 من كل شخصين مصاب بالتهاب الكبد «بي» لا يعرف أنه مصاب.

ويمكن أن تسبّب هذه العدوى أمراضاً خطيرة في الكبد منها سرطان الكبد، وتليف الكبد، وفشل الكبد، ومشكلات صحية أخرى مدى الحياة. ومن المرجح أن تصبح عدوى فيروس التهاب الكبد بي المكتسبة عند الولادة مزمنة أكثر من تلك التي تحدث في وقت لاحق من الحياة.

إذا لم يتم تطعيم الأطفال، فإن 9 من كل 10 أطفال مصابين بفيروس التهاب الكبد بي عند الولادة سوف يصابون بعدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد بي.

ويتعرض الأشخاص المصابون بعدوى فيروس التهاب الكبد بي المزمن بنسبة 15 - 25 في المائة لخطر الوفاة بسبب التهاب الكبد أو تليف الكبد أو سرطان الكبد أو الأمراض الأخرى الناجمة عن فيروس التهاب الكبد، الذي يساهم فيما يقدر بنحو 820 ألف حالة وفاة كل عام.

ويمكن الوقاية من عدوى التهاب الكبد بي باللقاحات، يتم التطعيم خلال 24 ساعة من الولادة لتحقيق منع انتشار الفيروس من الأم إلى الطفل. لقاحات التهاب الكبد بي تنقذ الأرواح والمال.

* انتشار العدوى

- كيف ينتشر الفيروس؟ ينتشر التهاب الكبد بي في المقام الأول عندما يدخل الدم أو السائل المنوي أو بعض سوائل الجسم الأخرى - حتى بكميات مجهرية - من شخص مصاب بالفيروس إلى شخص سليم. كما أن بعض ظروف الحياة والوظائف والسلوكيات يمكن أن تزيد من خطر الإصابة.

والتطعيم هو أفضل وسيلة للوقاية من العدوى. للوقاية، توصي مراكز مكافحة الأمراض (CDC) بالتطعيم ضد التهاب الكبد بي: لجميع الرضع، جميع الأطفال والمراهقين أقل من 19 عاماً ولم يتم تطعيمهم، البالغين، بين 19 و59 عاماً أو أكثر.

مفاهيم خاطئة حول التهاب الكبد بي

- «إذا لم يكن لدي أعراض، فأنا لست مصاباً»: كثير من الأشخاص المصابين بالتهاب الكبد B لا يعانون من أي أعراض.

- «إذا لم يكن لدي أعراض، فلا يمكنني نقل الفيروس إلى الآخرين»: لا يزال بإمكانك نقل الفيروس حتى لو لم يكن لديك أي أعراض.

- «إذا أُصبتُ بالفيروس في الماضي، فيمكن أن أصاب به مرة أخرى»: معظم المصابين الذين لا يتعافون من الفيروس في غضون 6 أشهر يتم تشخيصهم بالالتهاب المزمن ويظلون مصابين ومعرضين لخطر الإصابة بأمراض الكبد الوخيمة، وبالطبع لن يصابوا مرة أخرى.

- «يمكن أن تنتشر العدوى عن طريق اللعاب»: رغم إمكانية العثور على فيروس التهاب الكبد بي في اللعاب، فإنه لا ينتشر عن طريق التقبيل أو مشاركة الأدوات أو عن طريق العطس أو السعال أو المعانقة أو الرضاعة الطبيعية أو الطعام أو الماء.

التهاب الكبد سي

* معدلات الإصابة

التهاب الكبد سي (C) أحد أكثر أنواع التهاب الكبد الفيروسي شيوعاً في الولايات المتحدة، ينجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV)، ويمكن أن يتراوح من مرض خفيف (حاد) يستمر لبضعة أسابيع إلى مرض خطير طويل الأمد (مزمن).

تشير التقديرات إلى أن أكثر من 2.4 مليون شخص - وما يصل إلى 4 ملايين شخص - أصيبوا بالتهاب الكبد الوبائي سي في الفترة من 2017 إلى 2020 على التوالي.

وبعد أكثر من عقد من الزيادات السنوية، انخفض معدل الإصابة بالالتهاب الحاد للمرة الأولى في عام 2022.

في عام 2022، كانت معدلات الإصابة بالالتهاب الحاد سي هي الأعلى بين السكان الأصليين من الهنود الأميركيين - سكان ألاسكا الأصليين من غير اللاتينيين. وكان الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و39 عاماً هم الأكثر عرضة للإصابة بالتهاب الكبد الوبائي الحاد.

ارتبط أكثر من نصف (52 في المائة) الحالات التي لديها عوامل خطر باستخدام أدوية الحقن. وكثير من الأشخاص المصابين لا يبدو عليهم المرض أو يشعرون به، لذا قد لا يعرفون أنهم مصابون بالفيروس.

وإذا ترك التهاب الكبد سي دون علاج، فإنه يمكن أن يؤدي إلى مشكلات خطيرة في الكبد، مثل التليف والسرطان.

* كيف ينتشر؟

ينتشر التهاب الكبد الوبائي سي عندما يدخل الدم من شخص مصاب بفيروس التهاب الكبد الوبائي - حتى بكميات مجهرية - إلى جسم شخص غير مصاب. وبسبب كيفية انتشاره، فإن بعض ظروف الحياة والوظائف والسلوكيات يمكن أن تزيد من خطر الإصابة.

من المهم أن تعرف أنه حتى الأشخاص الذين تعافوا من الفيروس أو تم شفاؤهم يمكن أن يصابوا مرة أخرى. لا يوجد دليل على أن التهاب الكبد سي يمكن أن ينتشر من مناولي الطعام أو غيرهم من مقدمي الخدمات دون اتصال الدم بالدم، ولا عن طريق تبادل أدوات الطعام، أو العناق، أو التقبيل، أو الإمساك بالأيدي، أو السعال، أو العطس أو المأكولات. ولا يزال بإمكان المصاب الذهاب إلى العمل أو المدرسة أو أماكن أخرى لأن الفيروس لا ينتشر في أثناء التفاعلات اليومية.

وأفضل طريقة للوقاية من الإصابة بالتهاب الكبد سي هي تجنب السلوكيات التي يمكن أن تنشر المرض مثل مشاركة أو إعادة استخدام الإبر أو الأدوات الشخصية الأخرى التي قد تتلامس مع الدم المصاب.

العلاج والوقاية من التهابات الكبد

هناك لقاحات آمنة وعلاجات فعالة ضد التهاب الكبد إيه (A) والتهاب الكبد بي (B)، وعلاج شاف لالتهاب الكبد سي (C).

* بالنسبة لالتهاب الكبد الوبائي إيه، فإن لقاح التهاب الكبد الوبائي (HepA) يتمتع بالقدرة على السيطرة على تفشي المرض والوقاية من المرض والوفاة. ومع ذلك، في عام 2022، تم استخدام لقاح التهاب الكبد A في 46 دولة فقط.

* بالنسبة لالتهاب الكبد بي، فإن التطعيم الشامل ضده (HepB) يوفر لجميع الرضع منذ الولادة ضمانة حاسمة ويمنع العدوى بين الرضع المولودين لأشخاص مصابين بفيروس التهاب الكبد بي. ومع ذلك، في عام 2022، بلغت التغطية العالمية لجرعة الولادة 45 في المائة فقط من الرضع، وتلقى 84 في المائة من الأطفال على مستوى العالم ثلاث جرعات من لقاح التهاب الكبد بي.

* علاج التهاب الكبد بي، يمكن للعلاجات الآمنة والفعالة أن تمنع أمراض الكبد وسرطان الكبد بين الأشخاص المصابين. ومع ذلك، يظل معظم الأشخاص المصابين بهذه العدوى دون تشخيص أو علاج.

* السعي إلى القضاء على التهاب الكبد سي العالمي

توصي الجمعية الأميركية لدراسة أمراض الكبد (AASLD) وجمعية الأمراض المعدية الأميركية (IDSA) بالعلاج لجميع الأشخاص المصابين بالتهاب الكبد سي، باستثناء الحوامل والأطفال دون سن 3 سنوات.

تتضمن معظم العلاجات تناول الأدوية عن طريق الفم (حبوب) لمدة 8 - 12 أسبوعاً. يشفي العلاج أكثر من 95 في المائة من مرضى التهاب الكبد الوبائي سي، وعادة ما يكون ذلك من دون آثار جانبية. إن منع الوفيات المبكرة وزيادة مشاركة الأشخاص الذين تم شفاؤهم في القوى العاملة يمكن أن يوفرا فوائد اقتصادية كبيرة.

*استشاري طب المجتمع.



ماذا يحدث لجسمك عند تناول الفشار المُعدّ في الميكروويف؟

الفشار غني بالألياف لكنه يحتوي أيضاً على نسبة عالية من الملح والدهون غير الصحية (أ.ف.ب)
الفشار غني بالألياف لكنه يحتوي أيضاً على نسبة عالية من الملح والدهون غير الصحية (أ.ف.ب)
TT

ماذا يحدث لجسمك عند تناول الفشار المُعدّ في الميكروويف؟

الفشار غني بالألياف لكنه يحتوي أيضاً على نسبة عالية من الملح والدهون غير الصحية (أ.ف.ب)
الفشار غني بالألياف لكنه يحتوي أيضاً على نسبة عالية من الملح والدهون غير الصحية (أ.ف.ب)

يُعد الفشار المُعدّ في الميكروويف وجبة خفيفة سهلة التحضير وغنية بالألياف، إلا أنه يحتوي أيضاً على نسبة عالية من الملح والدهون غير الصحية.

إليك ما قد يحدث لجسمك إذا جعلت الفشار المُعدّ في الميكروويف جزءاً أساسياً من نظامك الغذائي، وفق ما ذكره موقع «هيلث» المعني بالصحة والتغذية.

الاقتراب من تحقيق الهدف اليومي من الألياف

يُعدّ الفشار المُعدّ في الميكروويف وجبة خفيفة تُساعد على زيادة مستويات الألياف في جسمك. وتحتوي عبوة واحدة كاملة (87 غراماً) من الفشار على نحو 9 غرامات من الألياف. ويحتاج البالغون إلى تناول من 22 إلى 34 غراماً من الألياف يومياً، وذلك حسب العمر والجنس. والألياف عنصر غذائي أساسي لنظام صحي، وقد تم ربطها بتحسين صحة الأمعاء، واستقرار مستوى السكر في الدم، والتحكم في الوزن، وفوائد أخرى.

زيادة في العناصر الغذائية الدقيقة

يُعدّ الفشار من الحبوب الكاملة، مما يعني أنه يحتوي على عدد من العناصر الغذائية المفيدة؛ فبالإضافة إلى البروتين والألياف، يحتوي الفشار أيضاً على كميات كبيرة من العناصر الغذائية الدقيقة، بما في ذلك:

السيلينيوم: وهو معدن أساسي يلعب دوراً في إنتاج هرمون الغدة الدرقية، وتكوين الحمض النووي، وعمليات أخرى في الجسم.

المغنيسيوم: مثل الحبوب الأخرى، يُعدّ الفشار مصدراً جيداً للمغنيسيوم، وهو معدن يدعم وظائف العضلات والأعصاب، وصحة العظام، وغير ذلك.

الحديد: معدن يساعد الجسم على نقل الأكسجين عبر الدم ويدعم النمو الصحي.

زيادة استهلاكك من الصوديوم (الملح)

يُعدّ محتوى الصوديوم أحد أهمّ المخاوف الغذائية المتعلقة بالفشار المُعدّ في الميكروويف. والصوديوم معدن موجود في الملح ومكونات أخرى مثل بيكربونات الصوديوم. وتزيد كمية الملح في الفشار من احتمالية استهلاكك كمية زائدة من الصوديوم على مدار اليوم، وهو ما يرفع خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم، والذي قد يُؤدي إلى أمراض القلب والسكتة الدماغية.

تناول المزيد من الدهون غير الصحية

يحتوي الفشار المُعدّ في الميكروويف على كمية كبيرة من الدهون، نصفها تقريباً دهون صحية غير مشبعة. أما الباقي فيُعتبر دهوناً غير صحية. وترفع الدهون من مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، أو ما يُعرف بالكوليسترول الضار. وهذا يزيد من خطر الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية وزيادة الوزن وغيرها من المشاكل الصحية.


ماذا يحدث لمستوى السكر إذا شربت شاي القراص يومياً؟

أوراق عشبة القراص استُخدمت في الطب التقليدي لعلاج الإكزيما وآلام المفاصل وأوراقها غنية بالألياف والمعادن والفيتامينات ومضادات الأكسدة (بيكسباي)
أوراق عشبة القراص استُخدمت في الطب التقليدي لعلاج الإكزيما وآلام المفاصل وأوراقها غنية بالألياف والمعادن والفيتامينات ومضادات الأكسدة (بيكسباي)
TT

ماذا يحدث لمستوى السكر إذا شربت شاي القراص يومياً؟

أوراق عشبة القراص استُخدمت في الطب التقليدي لعلاج الإكزيما وآلام المفاصل وأوراقها غنية بالألياف والمعادن والفيتامينات ومضادات الأكسدة (بيكسباي)
أوراق عشبة القراص استُخدمت في الطب التقليدي لعلاج الإكزيما وآلام المفاصل وأوراقها غنية بالألياف والمعادن والفيتامينات ومضادات الأكسدة (بيكسباي)

تُستخدم عشبة القراص في الطب التقليدي لعلاج الإكزيما وآلام المفاصل. أوراقها غنية بالألياف والمعادن والفيتامينات ومضادات الأكسدة. يؤكد بعض مستخدمي شاي القراص فوائده لما يتمتع به من خصائص غذائية وإمكانية تنظيم مستوى السكر بالدم.

ورغم أن أوراق القراص غنية بمعادن مثل الكالسيوم والمغنسيوم، لكن هذه العناصر الغذائية تكون مخفَّفة في الشاي الذي يتكون معظمه من الماء، وفقاً لموقع «فيري ويل هيلث».

يُظهر بعض الدراسات أن القراص قد يساعد في خفض مستوى السكر بالدم، لكن معظمها كان على خلايا مختبرية أو حيوانات، وليس على البشر. يجعل هذا البحث المحدود من الصعب تحديد ما إذا كان شاي القراص له فوائد حقيقية في تنظيم السكر بالدم.

ركز عدد من الدراسات، بشكل عام، على استخدام القراص لمتلازمة التمثيل الغذائي، لكنها كانت صغيرة النطاق، أو بها قيود وتحيزات أثّرت على فائدة النتائج.

ويُعد شاي القراص آمناً، بشكل عام، لمعظم الناس، لكن تناوله بانتظام قد يتفاعل مع بعض الأدوية، مثل:

أدوية السكري: قد يكون للقراص تأثيرات متراكبة مع أدوية السكري مثل الإنسولين.

أدوية ضغط الدم: قد يعزز القراص فاعلية أدوية ضغط الدم مثل زستريل (ليزينوبريل).

مُدرات البول: قد يعمل القراص، بالفعل، مُدِراً للبول.

إذا كنت تتناول أدوية، فيجب استشارة طبيبك قبل شرب شاي القراص.


السعودية تسجل علاجاً لمرضى سرطان المثانة والرئة

تؤكد السعودية التزامها المستمر بدعم الابتكار وتوسيع الوصول إلى العلاجات المتقدمة (واس)
تؤكد السعودية التزامها المستمر بدعم الابتكار وتوسيع الوصول إلى العلاجات المتقدمة (واس)
TT

السعودية تسجل علاجاً لمرضى سرطان المثانة والرئة

تؤكد السعودية التزامها المستمر بدعم الابتكار وتوسيع الوصول إلى العلاجات المتقدمة (واس)
تؤكد السعودية التزامها المستمر بدعم الابتكار وتوسيع الوصول إلى العلاجات المتقدمة (واس)

اعتمدت «هيئة الغذاء والدواء» السعودية، ضمن موافقة مشروطة وكأول جهة رقابية عالمياً، استخدام مستحضر «أنكتيفا» (نوجابنديكين ألفا إنباكيسيبت) لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة النقيلي (NSCLC) كعلاج مضاف للعلاجات المناعية، وذلك عند تفاقم المرض وبعد فشل العلاج القياسي.

كما اعتمدت الهيئة استخدام المستحضر نفسه للمرضى البالغين المصابين بسرطان المثانة عالي الخطورة وغير الغازي للعضلة (NMIBC)، كعلاج مضاف إلى العلاج القياسي (BCG) لدى من لم يستجيبوا له.

وأوضحت الهيئة أن هذا المستحضر يعمل بطريقة مبتكرة من خلال الارتباط، وتحفيز مستقبلات «إنترلوكين-15»؛ ما يؤدي إلى تنشيط وتكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا التائية لتحفيز الجهاز المناعي بشكل انتقائي، مع محدودية تكاثر الخلايا التائية التنظيمية المثبطة للاستجابة المناعية.

وأضافت أن المستحضر يُعطى للمرضى المصابين بسرطان الرئة عن طريق الحقن تحت الجلد، في حين يُعطى للمرضى المصابين بسرطان المثانة عن طريق الحقن المباشر داخل المثانة المصابة.

وأشارت «الغذاء والدواء» إلى أن تسجيل المستحضر جاء بناءً على تقييم شامل لمجمل الأدلة التي شملت فاعليته وسلامته وجودته، وفقاً للمتطلبات التنظيمية المعتمدة، منوهة بأن نتائج الدراسة السريرية على مرضى سرطان المثانة غير الغازي للعضلة أظهرت معدل استجابة كاملة بلغ 62 في المئة، والتي اعتُمدت كنقطة النهاية الأساسية للدراسة.

وأبانت أن الموافقة المشروطة على الادعاء الطبي المتعلق بسرطان الرئة جاءت بناءً على دراسة سريرية أُجريت على مرضى لم يستجيبوا مسبقاً لعلاج واحد أو أكثر، بما في ذلك الحواجز المناعية، وأظهرت مؤشرات مبدئية لاحتمالية تحسن في معدل البقاء على قيد الحياة. كما اشترطت الهيئة للحفاظ على حالة الموافقة المشروطة تنفيذ دراسات تأكيدية لإثبات الفائدة السريرية النهائية على المدى البعيد.

ورأت الهيئة استناداً إلى هذه النتائج أن المستحضر يوفر خياراً علاجياً جديداً للمرضى ذوي البدائل العلاجية المحدودة؛ ما يسهم في تعزيز فرص السيطرة على المرض، وتحسين البقاء على قيد الحياة،

وذكرت أن الأعراض الجانبية الأكثر شيوعاً التي ظهرت خلال الدراسات السريرية في سرطان المثانة شملت: ارتفاع الكرياتينين، وعسر التبول، ووجود دم في البول، وكثرة التبول، إضافة إلى التهاب المسالك البولية وارتفاع البوتاسيوم وآلام العضلات والعظام والقشعريرة والحمى.

أما الدراسات السريرية الخاصة بسرطان الرئة، فقد أظهرت أن الأعراض الجانبية الأكثر شيوعاً تضمنت: تفاعلات موضع الحقن مثل الاحمرار أو الحكة، إضافة إلى القشعريرة والإرهاق والحمى والغثيان وأعراض شبيهة بالإنفلونزا وفقدان الشهية.

ويعكس هذا الاعتماد التزام الهيئة المستمر بدعم الابتكار وتوسيع الوصول إلى العلاجات المتقدمة، بما يسهم في تعزيز جودة الرعاية الصحية ويتماشى مع مستهدفات برنامج «تحول القطاع الصحي»، أحد البرامج الرئيسية لـ«رؤية السعودية 2030»، ويعزز مكانة البلاد إقليمياً ودولياً في مجال التنظيم الدوائي.