تحليل دور الجينات في مرض الكبد الدهني

دراستان بريطانية وأميركية لرصدها لدى المصابين

تحليل دور الجينات في مرض الكبد الدهني
TT

تحليل دور الجينات في مرض الكبد الدهني

تحليل دور الجينات في مرض الكبد الدهني

كشف بحث جديد عن اختراق محتمل في علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي (non-alcoholic fatty liver disease). وهي حالة تؤثر على نحو شخص من كل أربعة في جميع أنحاء العالم.

وأجرى الدراسة فريق دولي بقيادة البروفسورة لورا هيسلر، من «معهد رويت» بجامعة أبردين في المملكة المتحدة، والدكتورة فيونا موراي من «معهد العلوم الطبية» بالجامعة، ونُشرت في مجلة «سيل ميتابولزم» (Cell Metabolism) في 26 أبريل (نيسان) 2024.

تحليل جيني بريطاني لمرض الكبد

حللت الدراسة بيانات عن جينات أكثر من 400 ألف فرد من البنك الحيوي في المملكة المتحدة، وكشفت عن وجود ارتباط كبير بين المتغيرات في جين يدعى «جي بي آر 75» (GPR75) وبين التعرض للتنكس الدهني الكبدي (hepatic steatosis) وهو شكل من أشكال مرض الكبد الدهني غير الكحولي الذي يتميز بتراكم الدهون في الكبد.

علاوة على ذلك، أظهرت التجارب التي أُجريت على الفئران أن إزالة الجين «جي بي آر 75» حالت دون تطور الكبد الدهني، حتى في حالة اتباع النظام الغذائي في الدول الغربية. وهذا ما سلط الضوء على الآثار العلاجية المحتملة لاستهداف هذا الجين.

والنظام الغذائي ذو النمط الغربي هو نمط غذائي يتميز عموماً بتناول كميات كبيرة من الأطعمة الجاهزة المعبأة مسبقاً، والحبوب المكررة، واللحوم الحمراء، واللحوم المصنعة، والمشروبات عالية السكر، والحلوى، والأطعمة المقلية، والمنتجات الحيوانية المنتجة صناعياً، والزبدة.

تطويرات علاجية

وشددت لورا هيسلر على أهمية هذه النتائج؛ مشيرة إلى وجود نقص في الأدوية المتاحة المصممة خصيصاً لعلاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي، وكذلك العواقب الوخيمة للمرض المتقدم، مثل تليف الكبد الذي قد يتطلب زراعة الكبد.

من جهتها، أكدت الدكتورة فيونا موراي إمكانية استخدام الجين «جي بي آر 75» بوصفه هدفاً قابلاً للارتباط (druggable target). وهذا مصطلح يُستخدم في ميدان اكتشاف الأدوية، لوصف هدف بيولوجي -مثل البروتين- معروف، أو متوقع له أن يرتبط بشكل كبير بالدواء.

ومن خلال الاستفادة من هذا الاكتشاف، يهدف الباحثون إلى مواصلة البحث في استراتيجيات تثبيط نشاط الجين «جي بي آر 75»، من أجل ترجمة النتائج التي توصلوا إليها إلى تطبيقات سريرية.

وتمتد آثار الدراسة إلى ما هو أبعد من مرض الكبد الدهني غير الكحولي، لتتماشى مع الأهداف البحثية الأوسع لـ«مركز أبردين للقلب والأوعية الدموية والسكري» في المملكة المتحدة، للكشف عن أهداف علاجية جديدة للأمراض الأيضية، والحالات ذات الصلة، بما في ذلك أمراض القلب وارتفاع ضغط الدم والسكري.

دراسة أميركية لخلل التمثيل الغذائي

وقد وفَّرت دراسة رائدة أخرى نُشرت في مجلة (Life Science Alliance) في 2 أبريل 2024 من قبل إجنازيو بيراس، من قسم علم الجينوم العصبي، وجوانا ديستيفانو من وحدة أبحاث مرض السكري والأمراض الأيضية، وكلاهما من معهد أبحاث الجينوم الانتقالي، بمدينة فينيكس، بولاية أريزونا، في الولايات المتحدة، رؤى مهمة حول الدوافع الجزيئية لمرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (الخلل الأيضي) وشكله الأكثر خطورة التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي metabolic dysfunction-associated steatohepatitis» (MASH)»؛ إذ يؤثر مرض الخلل الأيضي المرتبط بمرض الكبد الدهني Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease» (MASLD)» الذي يُعرف أيضاً باسم مرض الكبد الدهني غير الكحولي، على جزء كبير من سكان العالم. ومن المتوقع أن يصبح أكثر انتشاراً في العقود القادمة، كما يشكل خطراً أكبر لحدوث مضاعفات صحية خطيرة، ما يسلط الضوء على الحاجة الملحة للتدخلات الدوائية الفعالة.

شبكات جينات ترتبط بمرض الكبد

وتمثل الدراسة أكبر تحليل لمجموعات بيانات التعبير الجيني -وهي العملية التي يتم من خلالها استخدام المعلومات الجينية لاصطناع منتجات جينية وظيفية؛ إذ تحتوي كل خلية في الجسم على الحمض النووي نفسه، باستثناء بعض الخلايا، مثل خلايا الدم الحمراء وبعض خلايا الجهاز المناعي- حتى الآن.

وتتضمن البيانات معلومات من 10 مجموعات متنوعة، تضم أكثر من ألف مريض، وعناصر تحكم من خلال فحص أنماط التعبير الجيني عبر مجموعات البيانات هذه؛ حيث حدد الباحثون شبكات الجينات المرتبطة بالخلل الأيضي المرتبط بمرض الكبد الدهني. واكتشفوا جينات جديدة لم يتم ربطها سابقاً بالمرض.

وتقدم هذه النتائج رؤى قيِّمة حول الآليات الجزيئية الكامنة وراء تطور الخلل الأيضي المرتبط بمرض الكبد الدهني، وتوفر أهدافاً محتملة للتدخلات العلاجية. ومن خلال استهداف هذه الجينات يهدف الباحثون إلى تطوير علاجات جديدة لمنع تطور التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي، والتخفيف من المخاطر الصحية المرتبطة به.


مقالات ذات صلة

علوم «نمو البلوغ المتسارع» يرتبط بمخاطر صحية للبالغين

«نمو البلوغ المتسارع» يرتبط بمخاطر صحية للبالغين

26 جيناً مرتبطاً بمختلف جوانب نمو البلوغ.

د. وفا جاسم الرجب (لندن)
صحتك التجربة قد تُحدِث ثورة في علاج الصمم (رويترز)

«حقبة جديدة في علاج الصمم»... علاج جيني يعيد السمع لطفلة بريطانية

استعادت طفلة بريطانية سمعها، بعد أن أصبحت أول شخص في العالم يشارك في تجربة رائدة للعلاج الجيني، في تطوُّر يقول الأطباء إنه يمثل حقبة جديدة في علاج الصمم.

«الشرق الأوسط» (لندن)
يوميات الشرق طبيب يشير إلى أدلة على مرض ألزهايمر من خلال فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) في مركز بالولايات المتحدة (رويترز)

اكتشاف مجموعة فرعية خطرة من حالات ألزهايمر ناجمة عن نسختين من جين واحد

كشف باحثون عن الشكل الجيني المسؤول عن مرض ألزهايمر في أواخر العمر للأشخاص الذين يَرِثون نسختين من جين محدد يثير القلق.

«الشرق الأوسط» (واشنطن)
علوم الخِبْرة أم الفِطْرة... لماذا يضيع بعض الناس؟

الخِبْرة أم الفِطْرة... لماذا يضيع بعض الناس؟

الملّاحون الجيدون يُصنعون في المقام الأول... ولا يُولدون

د. وفا جاسم الرجب (لندن)

تسلسل الجينات الموروثة... دور حاسم في تحديد نوع وشدة سرطان الثدي

تسلسل الجينات الموروثة... دور حاسم في تحديد نوع وشدة سرطان الثدي
TT

تسلسل الجينات الموروثة... دور حاسم في تحديد نوع وشدة سرطان الثدي

تسلسل الجينات الموروثة... دور حاسم في تحديد نوع وشدة سرطان الثدي

تعيد دراسة كلية الطب بجامعة ستانفورد في الولايات المتحدة تشكيل فهم العلماء لأصول سرطان الثدي وتطوره بشكل كبير، مع التركيز على الدور القوي لتسلسلات الجينات الموروثة - وخصوصا «جينوم الخلايا الجرثومية» من الأم أو الأب. ويأتي هذا خلافاً لوجهة النظر التقليدية القائلة بأن الطفرات الجسدية العشوائية خلال حياة المرأة هي المحركات الأساسية لهذا النوع من السرطان.

التسلسلات الموروثة والطفرات

وتكشف الدراسة أن تسلسل الجينات الموروثة يلعب دوراً حاسماً في تحديد نوع وشدة سرطان الثدي، ما يتحدى فكرة أن معظم أنواع السرطان تنشأ بشكل عشوائي بسبب الطفرات المتراكمة مع مرور الوقت.

وتؤثر هذه التسلسلات الموروثة على سيرورة اكتشاف الخلايا السرطانية المحتملة وتدميرها بواسطة الجهاز المناعي، أو تجنب الكشف عنها ما يؤدي إلى تطورها إلى أورام.

ويرتبط تباين الجينوم البشري، والطفرة الجسدية بشكل معقد. ويشكلان معاً السمات البشرية، وكذلك مخاطر حدوث الأمراض، حيث تظهر متغيرات في الجينوم البشري منذ الحمل، ولكنها تختلف بين الأفراد وتتراكم عبر الأجيال. وعلى النقيض من ذلك تتراكم الطفرات الجسدية طوال الحياة بطريقة فسيفسائية داخل الفرد بسبب المصادر الداخلية والخارجية للطفرات والضغوط الانتقائية التي تؤثر على الخلايا.

نظرة جديدة على أصل السرطان

توفر الدراسة التي نُشرت في مجلة «ساينس» (Science) في 31 مايو (أيار) 2024 وقادتها الدكتورة كريستينا كيرتس من «معهد ستانفورد للسرطان»، والدكتورة كاثلين هولاهان من قسم علم الوراثة، وكلاهما من «كلية الطب بجامعة ستانفورد» بالولايات المتحدة، تحولاً كبيراً في فهم أصول سرطان الثدي. وتؤكد على دور العوامل الوراثية والمناعة في تطور السرطان، وتقدم فهماً متعمقاً وقوياً للتفاعل بين الخلايا السرطانية الناشئة حديثاً وجهاز المناعة والتنبؤ بسرطان الثدي ومكافحته، حيث إن عدداً قليلاً من الطفرات الجينية المرتبطة بالسرطان تُستخدم حالياً بشكل منتظم للتنبؤ بالسرطان. وتشمل هذه الطفرات جينين، وهما BRCA1 وBRCA2 اللذان يحدثان في نحو واحدة من كل 500 امرأة، وتزيدان من خطر الإصابة بسرطان الثدي أو المبيض، وطفرات أخرى نادرة في جين يسمى TP53 الذي يسبب مرضاً يسمى متلازمة لي فروميني Li Fraumeni syndrome، وهو اضطراب وراثي نادر يعرض حامليه للإصابة بالسرطان في الطفولة والبلوغ.

تفاعل الجهاز المناعي

يعد التفاعل بين الخلايا السرطانية الناشئة حديثاً والجهاز المناعي أمراً محورياً. وعادة ما تقوم الخلايا المصابة بعرض البروتينات على أسطحها لكي تتعرف عليها الخلايا التائية T cells التي هي جزء من الجهاز المناعي. وتؤثر الاختلافات في هذه البروتينات المعروضة التي تتأثر بالجينات الموروثة على مدى احتمالية التعرف على الخلية السرطانية والقضاء عليها.

ووجد الباحثون أن الأنواع الفرعية لسرطان الثدي تتأثر بكمية هذه الجينات المعروفة بالجينات الورمية oncogenes وهي الجينات التي لديها القدرة على التسبب في السرطان، وغالباً ما تتحور هذه الجينات في الخلايا السرطانية المعروضة على سطح الخلية، أي قدرتها على جذب انتباه جهاز المناعة.

ويمكن التعرف على الجين بشكل أكبر من قبل الجهاز المناعي الذي يحمي في البداية من تطور السرطان. كما تكون الأورام التي تمتلك كميات كبيرة من هذه الجينات المعروضة التي تجذب الخلايا المناعية في البداية أكثر عرضة للهجمات المناعية. ولكن إذا تهربت هذه الأورام من الكشف المبكر فإنها تميل إلى أن تصبح أكثر عدوانية وأصعب في العلاج.

تصنيف سرطانات الثدي

تم تصنيف سرطان الثدي إلى أحد عشر نوعاً فرعياً، بناء على أنواع الطفرات الجسدية التي تحدث في الآلاف من حالات سرطان الثدي مع تنبؤات مختلفة وخطر تكرار المرض. وكانت أربعة من هذه الأنواع الفرعية الأحد عشر أكثر عرضة للتكرار حتى بعد 10 أو 20 عاماً من تشخيص الإصابة بالمرض. وهذه المعلومات حاسمة للأطباء عند اتخاذ قرارات العلاج ومناقشة التنبؤات طويلة الأمد مع المرضى.

كما أظهرت الدراسات السابقة أن الأشخاص الذين لديهم طفرات في جيني BRCA1 أو BRCA2 يميلون إلى تطوير نوع فرعي من سرطان الثدي يُعرف بسرطان الثدي الثلاثي السلبي triple negative breast cancer، وهو نوع فرعي من سرطان الثدي لا يستجيب للأدوية التي تستهدف مستقبلات هرمون الإستروجين، كما أنه ينمو بسرعة وقد ينتشر خارج الثدي قبل التشخيص. ومن المرجح أن يتكرر أكثر من سرطانات الثدي الأخرى، ويمثل نحو 15 في المائة من جميع حالات سرطان الثدي، وهو أكثر شيوعاً عند الشباب والنساء الأميركيات من أصل أفريقي أو من أصول إسبانية وهندية كما يقول روبرتو ليون فيري طبيب أورام الثدي الطبي في مركز «مايو كلينك» Mayo Clinic الشامل للسرطان بالولايات المتحدة، والمؤلف الأول للدراسة التي نشرت في مجلة «الجمعية الطبية الأميركية» JAMA في 2 أبريل (نيسان) 2024.

ومن الغرائب البيولوجية أن الخلايا السليمة عادة ما تعرض على أغشيتها الخارجية قطع صغيرة من البروتينات التي توجد في تلك الخلايا، وهو عرض خارجي يعكس نمطها الداخلي. وفي الوقت ذاته تتجول خلايا المناعة المسماة الخلايا التائية في الجسم بحثاً عن أي من هذه البروتينات بشكل مفرط التي قد تشير إلى وجود مشكلة داخل الخلية، فإذا كانت الخلية مصابة بفيروس، فسوف تعرض الخلية المصابة قطعاً من بروتينات الفيروس على سطحها الخارجي، وإذا كانت الخلية سرطانية فستعرض البروتينات غير الطبيعية، وهي ما يدفع الخلايا التائية إلى الهجوم على تلك الخلايا.

«جينوم الخلايا الجرثومية» من الأم والأب يحسن التنبؤات حول النوع الفرعي لسرطان الثدي وعدوانية المرض ومخاطر تكراره

التنبؤ بالسرطان وعلاجه

تشير النتائج إلى أن المعلومات الوراثية من «جينوم الخلايا الجرثومية» يمكن أن تحسن التنبؤات حول النوع الفرعي لسرطان الثدي وعدوانية المرض ومخاطر تكراره ما يساعد في استراتيجيات علاج أكثر تخصيصاً. ويمكن أن يؤدي هذا أيضاً إلى توجيه تطوير العلاجات المناعية للسرطان، والتنبؤ بخطر الإصابة بالسرطان لدى الفرد من خلال اختبار دم بسيط.

ويشير مصطلح جينوم الخلايا الجرثومية germline genome إلى الخلايا الجنسية (البويضات والحيوانات المنوية) التي تستخدمها الكائنات الحية التي تتكاثر جنسياً لنقل جينوماتها من جيل إلى جيل (من الآباء إلى الأبناء). وتسمى خلايا البويضات والحيوانات المنوية بالخلايا الجرثومية، على عكس الخلايا الأخرى في الجسم، التي تسمى الخلايا الجسدية.

ويوفر هذا البحث إطاراً جديداً لفهم أصول السرطان مع التركيز على دور الوراثة والتفاعل المناعي في تطور السرطان. ويفترض أن الأورام ليست مجرد نتيجة لطفرات عشوائية، ولكنها تتأثر بتفاعل معقد بين العوامل الوراثية الموروثة وديناميكيات الجهاز المناعي. وتمهد الدراسة الطريق للبحث المستقبلي في أنواع أخرى من السرطانات باستخدام هذا المنظور الجديد ما قد يحدث ثورة في تشخيص السرطان وعلاجه.