كشفت أبحاث رائدة من معهد «ويلكوم سانجر» في المملكة المتحدة، عن اكتشاف مثير يتمثل في أن بعض أشكال تلف الحمض النووي يمكن أن تفلت من آليات الإصلاح الخلوية وتستمر دون إصلاح لسنوات. وهذا الاستمرار يتيح فرصاً متكررة لحدوث طفرات ضارة تزيد بشكل كبير من خطر تطور السرطان، كما أنها تشكل تحولاً جوهرياً في فهم العلماء لآليات الطفرات وعلاقتها بعلم الأورام؛ ما يفتح آفاقاً جديدة لفهم أفضل للسرطان وتطوير استراتيجيات علاجية ووقائية فعّالة.
التمييز بين تلف الحمض والطفرات
ولفهم أهمية هذا الاكتشاف من الضروري التمييز بين تلف الحمض النووي والطفرات. إذ يشير تلف الحمض النووي إلى تغييرات كيميائية في هيكل الحمض النووي على غرار وجود حرف غير واضح أو غير مفهوم في نص معين. بينما تحدث الطفرات عندما يتم إدخال إحدى القواعد الأربع للحمض النووي (A أو T أو G أو C) بشكل غير صحيح أثناء النسخ وهو أشبه بخطأ مطبعي. ورغم أن تلف الحمض النووي نفسه ليس طفرة، فإنه يمكن أن يؤدي إلى حدوث طفرة إذا لم يتم إصلاحه.
وقد يتم تفسير الحمض النووي التالف بشكل خاطئ أثناء عملية النسخ؛ ما يؤدي إلى أخطاء تصبح طفرات دائمة. ثم تتراكم هذه الطفرات بمرور الوقت؛ الأمر الذي قد يعطل العمليات الخلوية الطبيعية؛ ما يزيد من احتمالية الإصابة بأمراض مثل السرطان. ولحسن الحظ، يتم عادةً إصلاح معظم تلف الحمض النووي بسرعة بواسطة آليات الخلايا ذاتها؛ ما يحافظ على استقرار الجينوم. ومع ذلك، تكشف الدراسة الجديدة عن أن بعض أنواع التلف يمكن أن تمر دون اكتشاف لسنوات؛ ما يزيد من احتمالية تسببها في أضرار.
اكتشاف الضرر المستمر
قد يؤدي تلف الحمض النووي إلى قراءة التسلسل الجيني بشكل خاطئ ونسخه أثناء انقسام الخلايا، وهو ما يُعرف باسم تكرار الحمض النووي DNA replication، وهذا يؤدي إلى حدوث طفرات دائمة يمكن أن تساهم في تطور السرطانات. ومع ذلك، فإن تلف الحمض النووي نفسه يتم التعرف عليه عادةً وإصلاحه بسرعة من خلال آليات الإصلاح في خلايانا. وإذا ما تمكن الباحثون من فهم أسباب وآليات الطفرات بشكل أفضل فقد يتمكنون من التدخل وإبطائها أو إزالتها.
وببساطة، قام الباحثون في الدراسة التي نُشرت في مجلة Nature في 15 يناير (كانون الثاني) 2025 بجمع معلومات من سبع دراسات سابقة عن «أشجار العائلة» الخاصة بالخلايا التي تُعرف باسم التسلسلات الجسدية النشوء والتطور somatic phylogenies. وهذه الأشجار هي مثل خرائط تُظهر كيف ترتبط الخلايا ببعضها بعضاً عبر الزمن. وشملت البيانات التي جمعوها 103 أشجار جسدية من 89 شخصاً وغطّت أنواعاً مختلفة من الخلايا، مثل الخلايا الجذعية في الدم والخلايا التي تبطّن الشعب الهوائية وخلايا الكبد.
ووجد الفريق أنماطاً غير متوقعة لوراثة الطفرات في أشجار العائلة، كاشفاً عن أن بعض تلف الحمض النووي يمكن أن يستمر دون إصلاح عبر جولات متعددة من انقسام الخلايا. وكان هذا واضحاً بشكل خاص في الخلايا الجذعية في الدم، حيث كان بين 15 و20 في المائة من الطفرات ناتجة من نوع معين من تلف الحمض النووي الذي يستمر لمدة تتراوح بين سنتين وثلاث سنوات في المتوسط، وفي بعض الحالات لفترة أطول.
ولهذا الاستمرار أهمية كبيرة، حيث إنه مع كل انقسام للخلية التي تحتوي على الحمض النووي التالف يزداد خطر حدوث طفرات جديدة. أي بعبارة أخرى، يمكن لحالة واحدة من تلف الحمض النووي أن تولد طفرات متعددة لكل منها القدرة على إحداث تأثيرات ضارة. والأهم من ذلك، أنه على الرغم من ندرة هذه الأنواع من تلف الحمض النووي، فإن وجودها طويل الأمد يجعل تأثيرها كبيراً مثل أشكال التلف الأكثر شيوعاً والتي يتم إصلاحها بسرعة.
اكتشاف مهم لأبحاث السرطان
تشكل هذه النتائج تحدياً للمفاهيم التقليدية حول كيفية حدوث الطفرات. ففي السابق كان يُعتقد أن معظم الطفرات تنشأ من أشكال تلف الحمض النووي الشائعة وقصيرة الأمد أو من التعرض البيئي الضار مثل التدخين. لكن اكتشاف تلف الحمض النووي المستمر يضيف عاملاً جديداً في مشهد الطفرات.
ويمثل تلف الحمض النووي المستمر تهديداً فريداً، حيث تتيح طبيعته طويلة الأمد فرصاً متكررة لحدوث أخطاء أثناء انقسام الخلايا؛ ما يزيد بشكل كبير من خطر الطفرات الضارة التي قد تؤدي إلى السرطان. وإن فهم هذه العملية قد يفتح آفاقاً جديدة للوقاية من السرطان وعلاجه.
كل انقسام للخلية الحاوية على الحمض النووي التالف يزيد خطر حدوث طفرات جديدة ضارة
ويسلط هذا البحث الضوء على الحاجة إلى إعادة التفكير في كيفية دراسة الطفرات وكيفية تقييم مخاطر السرطان. ومن خلال تحديد أسباب استمرار أنواع معينة من تلف الحمض النووي في خلايا محددة مثل الخلايا الجذعية في الدم يمكن للعلماء تطوير تدخلات تستهدف إصلاح أو منع هذا التلف.
علاوةً على ذلك، فإن فهم الآليات وراء تلف الحمض النووي المستمر قد يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة. وعلى سبيل المثال، يمكن أن تركز العلاجات على تعزيز قدرة الخلية على اكتشاف وإصلاح تلف الحمض النووي طويل الأمد؛ ما يقلل من تراكم الطفرات الضارة. بالإضافة إلى ذلك، قد يكشف توسيع الدراسات لتشمل أنواع خلايا وأنسجة أخرى عن وجود أنماط مشابهة لتلف الحمض النووي المستمر في أماكن أخرى من الجسم.
كما تمثل نتائج الدراسة الجديدة لحظة حاسمة في أبحاث الطفرات، حيث تقدم رؤى جديدة حول كيفية تشكل الطفرات وتراكمها بمرور الوقت. وتكشف عن أن استمرار بعض أنواع تلف الحمض النووي لسنوات يغير بشكل جذري فهمنا لاستقرار الجينوم وتطور السرطان.
وأوضح الدكتور مايكل سبنسر تشابمان، من قسم الأورام الدموية معهد بارتس للسرطان لندن المملكة المتحدة المؤلف الأول للدراسة أهمية تحليل السلالات الجسدية، في الكشف عن هذه الأنماط، قائلاً: «من خلال هذه الأشجار العائلية يمكننا تتبع علاقات مئات الخلايا إلى أصلها. وهذا أدى إلى الاكتشاف غير المتوقع بأن بعض تلف الحمض النووي يمكن أن يستمر لسنوات دون إصلاح».
وبالمثل أشارت إميلي ميتشيل، من قسم أمراض الدم جامعة كمبردج البريطانية وإحدى المشاركات في الدراسة، إلى خصوصية هذه النتائج في الخلايا الجذعية في الدم. وأكدت على أن معرفة هذا التلف يدوم لفترات طويلة يفتح مسارات جديدة للتحقيق في طبيعته وآثاره المحتملة.
ووصف الدكتور بيتر كامبل، من معهد كمبردج للخلايا الجذعية المؤلف الرئيسي، الدراسة بأنها تغيير في النموذج التقليدي وان هذه النتائج تتحدى فهمنا التقليدي لكيفية اكتساب الطفرات وتسلط الضوء على الحاجة إلى إعادة التفكير في تصميم الدراسات المستقبلية حول استقرار الجينوم والسرطان.
