توصلت دراسة جديدة إلى أن نظام التوصيل الجزيئي الذي يبحث عن السرطان يمكن أن يعزز أدوية العلاج المناعي؛ فقد أظهر باحثون من جامعة «رود آيلاند» وجامعة «ييل» نهجًا جديدًا واعدًا لتقديم عوامل العلاج المناعي لمحاربة السرطان.
ويتضمن النهج الجديد ربط عامل علاج مناعي يسمى ناهض «STING» بجزيء يبحث عن حمض يسمى «pHLIP» (ببتيد إدخال منخفض الأس الهيدروجيني). حيث تستهدف جزيئات pHLIP درجة الحموضة العالية للأورام السرطانية وتوصيل شحنة العلاج المناعي مباشرة إلى الخلايا في البيئة الدقيقة للورم. وبمجرد تسليمها، تشغل ناهضات اللدغة الاستجابة المناعية الفطرية للجسم لمحاربة الورم.
ففي دراسة نُشرت بمجلة «Frontiers of Oncology»، أظهر الفريق أن جرعة واحدة فقط من تركيبة ناهض pHLIP-STING قضت على أورام القولون والمستقيم (حتى الأورام الكبيرة والمتقدمة) في الفئران. كما طورت الفئران المعالجة مناعة دائمة، ما مكّن أجهزتها المناعية من التعرف على السرطان ومكافحته بعد فترة طويلة من اختفاء الأورام الأولية، وذلك وفق ما نشر موقع «ميديكال إكسبريس» الطبي المتخصص.
وبينما يحذر الباحثون من أن النتائج في الفئران لا تُترجم دائمًا إلى البشر، لكنها تضع الأساس لتجربة سريرية محتملة تختبر السلامة والفعالية لدى مرضى السرطان.
وفي توضيح أكثر لهذا الأمر، قالت الدكتورة يانا ريشيتنياك أستاذة الفيزياء في «URI» المؤلفة الكبيرة للبحث الجديد «ما نظهره هنا هو أنه باستخدام pHLIP لاستهداف الأورام من خلال حموضتها يمكننا من أن نلاحق بنجاح مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المختلفة داخل البيئة المكروية للورم وتحقيق تأثيرات علاجية تآزرية ومثيرة للغاية».
العلاج المناعي المستهدف
العلاج المناعي هو نهج جديد لمكافحة السرطان؛ فلكي ينجو السرطان وينتشر، تحتاج الأورام للاختباء من جهاز المناعة. وفي بعض الحالات تقوم بذلك عن طريق التعبير عن البروتينات التي تعمل كأجهزة لإخفاء المناعة (خداع الجهاز المناعي للاعتقاد بأن الخلايا السرطانية هي خلايا أصلية طبيعية).
ويهدف العلاج المناعي الجديد إلى تعطيل أجهزة الإخفاء هذه.
وتتمثل إحدى طرق إزالة الأورام باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية؛ وهي عقاقير أثبتت فعاليتها بعلاج مجموعة متنوعة من السرطانات. لكن هذه الأدوية لا تعمل على جميع الأورام.
وفي حين أنها تعمل بشكل جيد على الأورام «الساخنة» المناعية مع الكثير من الالتهابات، فهي أقل فعالية بكثير في الأورام «الباردة» غير الملتهبة.
فقد تم تطوير ناهضات STING (محفز لجين InterferoN) كوسيلة لتحويل الأورام الباردة إلى أورام ساخنة ما يجعلها أكثر عرضة للاستجابة المناعية (يحدث ذلك عن طريق التسبب بإطلاق الخلايا للإنترفيرون؛ وهو نوع من بروتين العلم الأحمر الذي ينبه الجهاز المناعي للغزاة الأجانب). ولقد بدا هذا النهج واعدًا في المختبر. لكن ثبت أن إعطاء ناهض اللدغة على المرضى يمثل تحديًا، وفق ريشيتنياك، التي تؤكد «يمكن أن تؤثر المركبات على الخلايا السليمة، ما يؤدي إلى آثار جانبية كبيرة وتأثيرات علاجية متواضعة. ومع ذلك، إذا كانت هناك طريقة لاستهداف ناهضات اللدغة على وجه التحديد للخلايا السرطانية فليس فقط الخلايا السرطانية ولكن أيضًا الخلايا المناعية الكامنة داخل الورم؛ فقد تزيد من فعاليتها بشكل كبير. وهنا يأتي دور pHLIP».
وPHLIP عبارة عن ببتيد (سلسلة من الأحماض الأمينية) مشتق من بكتيريورودوبسين، وهو بروتين غشائي يمكّن بعض الكائنات وحيدة الخلية من تحويل الضوء إلى طاقة. وقد أظهر البحث الذي قاده دونالد إنجلمان من جامعة ييل أن pHLIP له صلة خاصة بالبيئات الحمضية.
ويوضح إنجلمان وهو مؤلف مشارك بهذه الدراسة «عندما يصادف pHLIP غشاء خلويا مع درجة حموضة محايدة، فإنه سيبقى على السطح لفترة وجيزة ثم يبتعد. ولكن إذا كان في بيئة حمضية فإن الببتيد ينثني بشكل حلزون ويعبر غشاء الخلية ويبقى هناك».
وعندما انضمت ريشيتنياك إلى مختبر إنجلمان كباحثة ما بعد الدكتوراه عام 2003، خطرت لها فكرة محاولة استخدام هذا الحلزون للبحث عن الخلايا السرطانية (إذ ان من المعروف أن الخلايا السرطانية الخبيثة تميل إلى أن تكون شديدة الحموضة) جنبًا إلى جنب مع إنجلمان وزميله الفيزيائي أوليغ أندرييف. وتعمل ريشيتنياك منذ عقدين على تطوير pHLIP كآلية توصيل للبحث عن السرطان.
وبيّن الفريق أنه يمكنه ربط الجزيئات بجزء من الببتيد pHLIP الذي يدخل غشاء الخلية. حيث يمكن أن تكون جزيئات الشحن هذه عوامل تشخيصية تساعد الأطباء على رؤية الأورام بشكل أكثر وضوحًا، أو السموم التي تقتل الخلايا السرطانية، أو المعدلات المناعية مثل ناهض اللدغة.
ونظرًا لأن pHLIP لا يدخل إلا الخلايا في البيئات شديدة الحموضة، فيمكنه استهداف الخلايا السرطانية مع ترك الخلايا السليمة بمفردها.
وتوجد حاليًا تجربتان سريريتان جاريتان تختبران سلامة مركبات pHLIP في مرضى السرطان. ويستمر الفريق في البحث عن طرق جديدة لاستخدام الببتيد.
اما في هذه الدراسة الجديدة فيهدف الباحثون إلى معرفة ما إذا كان pHLIP يمكن أن يستهدف بنجاح جزيئات العلاج المناعي التي تتسبب بمهاجمة الجهاز المناعي للأورام.
الأورام المستأصلة
ولاختبار ما إذا كان الاستهداف عبر pHLIP سيزيد من فعالية نشاط ناهض STING، أعطى الباحثون 20 فأرًا مصابًا بأورام القولون والمستقيم الصغيرة (100 ملليمتر مكعب) حقنة واحدة من ناهض pHLIP-STING. وفي غضون أيام اختفت الأورام تمامًا في 18 فأرًا. كما عالج الفريق 10 فئران مصابة بأورام أكبر (400 إلى 700 مليمتر مكعب) بحقنة واحدة. كما شهدت سبعة من تلك الفئران استئصال الورم.
وللمقارنة، تلقت 10 فئران حقن ناهض اللدغة غير المستهدفة فظلت الأورام في جميع الفئران، على الرغم من تباطؤ متواضع في النمو لفترة قصيرة.
ويبدو أن العلاج أيضًا قد حفز الذاكرة المناعية في الفئران المعالجة؛ فعندما حُقنت الخلايا السرطانية في الفئران التي ظلت خالية من الورم لمدة 60 يومًا، لم تتطور أورام جديدة في تلك الفئران. ويشير ذلك إلى أنه بمجرد أن يتم تهيئة الجهاز المناعي لمهاجمة الخلايا السرطانية فإنه يستمر في القيام بذلك دون علاج إضافي.
وعن ذلك يقول الباحثون إن المعدلات المرتفعة لاستئصال الورم مشجعة، لكن الأمر المشجع أيضًا هو حقيقة أن ناهض pHLIP-STING يبدو أنه يستهدف أنواعًا متعددة من الخلايا السرطانية. حيث تحتوي الأورام على أكثر من مجرد خلايا سرطانية. لدى العديد منها سدى (وهو نوع من طلاء الخلايا غير السرطانية التي تشكل حاجزًا فيزيائيًا وكيميائيًا يحمي الورم من جهاز المناعة البشري).
وفي دراسة بنية الورم في الساعات التي أعقبت حقن ناهض pHLIP-STING، وجد الباحثون انخفاضًا ملحوظًا في الخلايا اللحمية.
وتضيف ريشيتنياك «السدى دمر بشكل أساسي. حقيقة أننا نقوم بتعديل سلوك مجموعة متنوعة من الخلايا في سدى الورم وكذلك الخلايا السرطانية نفسها تعني أننا نحث إشارات إنترفيرون بشكل تآزري بأنواع متعددة من الخلايا ونعالج الورم بأكمله. هذه هي الميزة باستخدام الحموضة كهدف لنا... نحن قادرون على ملاحقة الورم بأكمله بدلاً من مجرد أنواع معينة من الخلايا».
ويستدرك الباحثون بالقول «إن هناك المزيد من العمل في المستقبل قبل أن يمكن استخدام علاج ناهض pHLIP-STING في البشر، لكن النتائج الأولية واعدة. ولأن العلاجات القائمة على pHLIP قد تمت الموافقة عليها بالفعل للتجارب السريرية، يأمل الفريق أن يتمكن من المضي قدمًا بسرعة».
