يسعى العلماء إلى تطوير علاج جيني يمكن أن يوفر دواءً مدى الحياة بحقنة واحدة لأحد أمراض العظام النادرة، وهو مرض نقص الفوسفاتاز الذي يتطلب حقناً متكررة، وذلك بتوظيف فيروس مُعدل جينياً لتوصيل جين يمكّن الجسم من إنتاج الإنزيم المفقود، مما يصحح تشوهات العظام والأسنان.وعلى مدى العقد الماضي كان العلاج الوحيد الفعال لنقص الفوسفاتاز هو العلاج بالإنزيم البديل (أسفوتاز ألفا) الذي يتطلب من المرضى تلقي الحقن من ثلاث إلى ست مرات في الأسبوع. وعلى الرغم من أن هذا العلاج كان منقذاً للحياة فإنه لا يزال يتطلب تدخلاً جراحياً، مما يدفع بعض المرضى إلى التوقف عن العلاج بسبب الآثار السلبية.
مرض العظام اللينة
يطلق على مرض نقص الفوسفاتاز (HPP)، أيضاً اسم «مرض العظام اللينة» Osteomalacia، وهو اضطراب أيضيّ نادر وراثيّ يحدث بسبب طفرات في جين ALPL، مما يؤدي إلى نقص نشاط إنزيم الفوسفاتاز القلوي غير النوعي للأنسجة Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP). ويؤدي كل هذا إلى ضعف تمعدن العظام والأسنان بسبب تراكم ركائز مثل البايروفوسفات غير العضوي، مما يسبب أعراضاً تتراوح بين التشوهات الهيكلية المهدِّدة للحياة عند الرضع وفقدان الأسنان والكسور وهشاشة العظام عند البالغين.ويتضمن التشخيص رصد انخفاض مستويات الفوسفاتاز القلوي في الدم والاختبارات الجينية. ويتلقى المرضى في الوقت الحاضر حقناً من عقار «أسفوتاز ألفا»، asfotase alfa، وهو علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية جرى تطويره بناءً على عقود من الأبحاث حول إنزيم الفوسفاتاز القلوي غير النوعي للأنسجة.
فيروس معدَّل لحمل الجين
كانت دراسة حديثة نُشرت في مجلة «Journal of Bone and Mineral Research» في 12 يناير(كانون ثاني) 2025 بقيادة خوسيه لويس ميلان من برنامج علم الوراثة البشرية معهد «سانفورد بيرنهام بريبيس» للعلاج الجيني في كاليفورنيا في الولايات المتحدة وفريقه، قد جاءت بأدلة إضافية تدعم أمان وفاعلية نهج العلاج الجيني لنقص الفوسفاتاز.وركزت الدراسة على فيروس AAV8، وهو فيروس مُعدل لتوصيل جين يمكّن الجسم من إنتاج الإنزيم المفقود، مما يصحح تشوهات العظام والأسنان. وشملت الدراسة جرعات مختلفة في اختبارات على الفئران الذكور والإناث، ودراسات حول الأشكال المبكرة والمتأخرة من نقص الفوسفاتاز.
جرعة علاجية جينية
وأظهرت النتائج أن جرعة محسّنة من العلاج يمكن أن تعالج نقص الفوسفاتاز بفاعلية دون التسبب في آثار جانبية مثل التكلسات المنتشرة في الأنسجة اللينة. ومن المثير للاهتمام أن العلاج كان أكثر فاعلية في الفئران الإناث المصابات بنقص الفوسفاتاز المتأخر، إذ تطلب جرعات أقل لتحقيق نفس التحسن الملحوظ في الذكور.كما فحص الفريق موقع نشاط الإنزيم بعد العلاج. وكان أعلى نشاط إنزيمي عند موقع الحقن في عضلات الأطراف في الفئران الإناث بينما في الذكور كان النشاط متركزاً في الكبد. وعلى الرغم من ملاحظة هذا الاختلاف في الفئران، يعتقد الباحثون أنه لن يحدث في البشر أو الرئيسيات غير البشرية.ومع وجود دليل قوي على الفاعلية قبل السريرية، فإن الخطوة التالية هي الانتقال بالفيروس المعدل جينياً إلى التجارب السريرية. وقال ميّان: «لدينا الآن مرضى سيعيشون حياة طويلة بفضل العلاج ببدائل الإنزيم ولكن الإنزيم المفقود يُعبَّر عنه أيضاً في أعضاء أخرى مثل الدماغ والكبد والكلى والجهاز المناعي. لذا سيركز بحثنا المستقبلي على فهم المضاعفات طويلة المدى وضمان حصول المرضى على علاج شامل يتجاوز مجرد تمعدن الهيكل العظمي».
تطوير علمي مرموق
وقد أثنى مؤلفو دراسة حديثة أخرى من النمسا نُشرت في مجلة «Journal of Bone and Mineral Research» في 2 فبراير(شباط) 2025 بواسطة أماديو دي أوليفيرا وزميليه: ولفغانغ هوغلر، من قسم طب الأطفال والمراهقين بجامعة «يوهانس كيبلر لينز» في النمسا، ولوثار سيفريد، من وحدة علم العظام والتجارب السريرية بجامعة فورتسبورغ في ألمانيا، على عملهم المحوري ما مهد الطريق للتجارب السريرية. وبينما تستمر التحديات مثل الاستجابات المناعية ومخاطر التكلس، فإن هذه الدراسة تمثل خطوة حاسمة نحو تحويل علاج نقص الفوسفاتاز. ومع تطور البحث أصبح المستقبل، حيث تتطابق العلاجات المصممة خصيصاً مع الملفات الجينية، قابلاً للتحقيق بشكل متزايد، مما يوفر أملاً متجدداً للمرضى في جميع أنحاء العالم.وباستخدام نهج جديد للعلاج الجيني قدَّم الباحثون نسخةً مستهدفةً للمعادن من إنزيم الفوسفاتاز القلوي غير النوعي للأنسجة (TNAP) عن طريق حقنة عضلية واحدة في نماذج الفئران التي تحاكي نقص الفوسفاتاز المبكر والمتأخر. وقد صحح العلاج الذي تم إعطاؤه من خلال الناقل الفيروسي AAV8 العيوب الهيكلية والكيميائية الحيوية بالكامل في الفئران التي تعاني من أعراض المرض المبكرة الشديدة بجرعات عالية. وأظهرت الإناث تحسناً كبيراً بجرعات أقل في نماذج متأخرة أخف، بينما استجاب الذكور بشكل سيئ ربما بسبب ردود الفعل المناعية الخاصة بالكبد.
470 طفرة جينية
ومع توثيق أكثر من 470 طفرة في جين ALPL في قاعدة بيانات جامعة يوهانس كيبلر في النمسا، يؤكد المؤلفون أن اختيار العلاج قد يعتمد قريباً على نوع الطفرة. وقد تستفيد الطفرات السلبية المهيمنة من علاجات الحامض النووي الريبي RNA، في حين قد تتطلب الحالات الشديدة العلاج الجيني. ومع ذلك يجب أن تتناول التجارب السريرية الجرعات والسلامة والفاعلية طويلة الأمد.
