متغيّر جيني قد يكمن وراء تفاوت مضاعفات السكري

يلعب دوراً في سرعة تشخيصه وعلاجه

العلاج الجيني لنقص الانزيم يقلل من حالات اعتلال الشبكية السكري
العلاج الجيني لنقص الانزيم يقلل من حالات اعتلال الشبكية السكري
TT

متغيّر جيني قد يكمن وراء تفاوت مضاعفات السكري

العلاج الجيني لنقص الانزيم يقلل من حالات اعتلال الشبكية السكري
العلاج الجيني لنقص الانزيم يقلل من حالات اعتلال الشبكية السكري

وجد الباحثون في دراسة حديثة أن تشخيص مرض السكري والعلاج اللازم لمنع مضاعفاته قد يتأخر لدى الأشخاص الذين يحملون المتغير الجيني «نقص إنزيم الغلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز» لأنه يرتبط بانخفاض مستويات السكر التراكمي، وهو علامة سريرية تستخدم على نطاق واسع لمستويات الغلوكوز في الدم.

وخلصت الدراسة المنشورة في 25 يونيو (حزيران) 2024 في مجلة «نتشر مديسن» Nature Medicine، إلى أن اختبار الاختلافات الجينية التي تسبب نقص الإنزيم يمكن أن يؤدي إلى تحسينات في الطريقة التي يقوم بها الأطباء بتشخيص وعلاج مرض السكري، ما يساعد على تقليل التفاوت الملحوظ منذ فترة طويلة في مضاعفات مرض السكري بين الأفراد من أصول أوروبية وأفريقية، حيث يرتبط الاختلاف الجيني الشائع بين الأشخاص من أصل أفريقي بزيادة خطر حدوث مضاعفات مرض السكري، بما في ذلك اعتلال شبكية العين لدى المصابين به.

اضطراب وراثي

نقص إنزيم الغلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز G6PDdef، هو اضطراب وراثي يحدث عندما لا يكون لدى الجسم ما يكفي من الإنزيم (G6PD) الذي يساعد خلايا الدم الحمراء على العمل ويحميها من المواد الضارة.

ويحدث هذا الاضطراب بسبب خلل وراثي في الإنزيم المهم الذي يشارك في استقلاب خلايا الدم الحمراء. ويؤدي هذا الخلل إلى تدمير خلايا الدم الحمراء عند التعرض لبعض الأمراض أو الأدوية، مما يسبب ظهور أعراض مثل اصفرار الجلد، وبياض العينين، والبول الداكن، وأحياناً آلام في الظهر أو البطن.

ويعد نقص الإنزيم مرتبطاً بكروموسوم «إكس» X، مما يعني أن الذكور يتأثرون بشكل رئيسي، وتكون الإناث حاملات للجين المعيوب. ومع ذلك، فإن نشاط جين الغلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز متغير بدرجة كبيرة، لذلك في بعض الأشخاص لا يعمل الإنزيم تماماً كما ينبغي. وفي حالات أخرى لا يعمل على الإطلاق.

وهذا العيب شائع عند الذكور من أصول أفريقية أو أميركية سوداء، وهو شائع أيضاً بين الأشخاص الذين لديهم أسلاف من حوض البحر الأبيض المتوسط، مثل المنحدرين من أصول إيطالية ويونانية وعربية، والأشخاص الذين لديهم أسلاف من آسيا.

ويعاني أكثر من 400 مليون شخص حول العالم من نقص إنزيم الغلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز. ورغم أن معظم المشاركين في الدراسة كانوا من الرجال فإن ملايين النساء يتعرضن أيضاً لخطر متزايد للإصابة بمضاعفات مرض السكري إذا حملن نسخة من متغير الإنزيم.

تأثير المتغير على الشبكية والكلية

يسبب المتغير نقصاً في إنزيم الغلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز، ما يؤدي إلى قصر عمر خلايا الدم الحمراء، وبالتالي انخفاض مستويات السكر التراكمي HbA1c. وهذا التناقص يمكن أن يخفي المدى الحقيقي لارتفاع السكر في الدم ما يجعل السيطرة على مرض السكري صعبة. وقد وجد العلماء في تحليلهم أن الأفراد من أصول أفريقية غير إسبانية المصابين بهذا المتغير كانت لديهم احتمالية أعلى بكثير للإصابة باثنين من مضاعفات مرض السكري هما اعتلال الشبكية السكري واعتلال الكلية السكري مقارنة بالأفراد الذين لا يعانون من المتغير، رغم تلقي العلاج القياسي للرعاية لخفض مستوى السكر في الدم أي مستويات السكر التراكمي.

وكشفت الدراسة الحالية عن تسعة مواقع أو مواضع على الكروموسومات لم يتم الإبلاغ عنها سابقاً التي ارتبطت باعتلال الشبكية السكري، بما في ذلك متغير جيني متكيف تطورياً قد يفسر بعض التباين العرقي في مضاعفات مرض السكري. واعتلال الشبكية السكري هو تلف الأوعية الدموية في شبكية العين والأعصاب في الجزء الخلفي من العين، الذي يمكن أن يسبب فقدان البصر الدائم. وقد تم ربط الاعتلال سابقاً بالتغيرات الجينية التي تسمى تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة SNP Single nucleotide polymorphism، وهو اختلاف في التسلسل الجيني الذي يؤثر على واحدة فقط من وحدات البناء الأساسية.

وقد تمت دراسة هذه الارتباطات في المقام الأول لدى الأفراد من أصول أوروبية وآسيوية، حيث يتراوح معدل انتشار اعتلال الشبكية السكري diabetic retinopathy في الولايات المتحدة من 24 بالمائة لدى الأشخاص البيض غير اللاتينيين إلى 34 بالمائة لدى الأشخاص السود غير اللاتينيين.

علاج مستهدف لإدارة السكري

يمكن أن يؤدي اختبار نقص إنزيم الغلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز إلى تحسين تشخيص مرض السكري وعلاجه ومعالجة التباين في المضاعفات بين الأسلاف المختلفة.

وقدر الباحثون أنه في الولايات المتحدة يمكن للفحص الشامل والعلاج المستهدف أن يمنع 12 بالمائة من اعتلال الشبكية السكري و9 بالمائة من حالات الاعتلال العصبي السكري لدى الأميركيين من أصل أفريقي غير اللاتينيين.

وقال المؤلف الرئيسي في الدراسة تود إدواردز، الباحث في قسم علم الأوبئة وقسم الطب بالمركز الطبي بجامعة فاندربيلت ناشفيل تينيسي الولايات المتحدة الأميركية مع زملائه، إن هذا الاكتشاف قد يؤثر على كيفية إدارة ملايين الأفراد لمرض السكري، وكذلك فإنه يسلط الضوء أيضاً على أهمية تضمين مجموعات متنوعة من السكان في أبحاث الطب الحيوي للكشف عن الاختلافات الجينية التي تؤثر على النتائج الصحية.



تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء
TT

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء

تباين طبيعي جيني يؤثر على نجاح دواء لعلاج الآلام المزمنة لدى النساء

أظهرت الأبحاث التي أجرتها جامعة إدنبرة في المملكة المتحدة أن النساء اللاتي يعانين من آلام الحوض المزمنة واللاتي يحملن أيضاً متغيراً وراثياً في جين «نيوريجولين 3 (NRG3)» هن أكثر عرضة للاستجابة للعلاج باستخدام دواء «غابابنتين».

ويعاني ما يصل إلى 26 في المائة من النساء ما بعد الولادة من آلام مزمنة في الحوض، على الرغم من أنه يتم تشخيصها أحياناً على أنها أحد أعراض حالات مثل التهاب بطانة الرحم من خلال إجراءات التحقيق مثل تنظير البطن. ولكن وفي نحو 55 في المائة من الحالات يظل سبب الألم غير معروف.

الاستجابة للدواء

اختبرت الدراسة الحالية التي نُشرت في مجلة «آي ساينس (iScience)» في 15 يوليو (تموز) 2024، 71 امرأة لتقييم سبب استجابة البعض للدواء وعدم استجابة البعض الآخر. واستجابت 29 أمراه للدواء ولم تشهد 42 منهن أي تحسن.

وكشف التحليل الجينومي عن أن متغيراً وراثياً محدداً موجوداً في منطقة غير مشفرة في الجين نيوريجولين 3 NRG3 (rs4442490) تنبأ بشكل كبير باستجابة «غابابنتين (gabapentin)» للألم.

وقال المؤلف الأول سكوت ماكنزي الباحث في مركز الصحة الإنجابية بجامعة إدنبرة في الدراسة إن العامل الوراثي الذي يمكنه التنبؤ بمدى نجاح «غابابنتين» في المرضى يوفر احتمالية علاج مخصص لكل امرأة، ويوفر رؤى لا تقدر بثمن لفهم الألم المزمن، حيث يمكن استخدام العلامة الجينية لتحسين قرارات العلاج الشخصية وتقليل الآثار الضارة للنساء اللاتي يعانين من آلام الحوض.

عقار «غابابنتين»

ووغالباً ما يتم وصف عقار «غابابنتين» للنساء اللاتي يعانين من آلام الحوض المزمنة وهو دواء مضاد للاختلاج ومسكن للألم العصبي، حيث أظهرت تجربة اختبرت فاعليتها لدى النساء المصابات بهذه الحالة نُشرت في 26 سبتمبر (أيلول) 2020 في مجلة «لانسيت (The Lancet)» برئاسة البروفسور أندرو هورن وحدة علم الوراثة البشرية ومركز الصحة الإنجابية بمعهد كوينز للأبحاث الطبية جامعة إدنبرة بالمملكة المتحدة، عدم وجود فوائد كبيرة له مقابل العلاج الوهمي بشكل عام. ومع ذلك أظهر تحليل إضافي للبيانات أن نحو 40 في المائة من النساء اللاتي تناولن غابابنتين استفدن من العلاج في الحالات المزمنة.

وظيفة المتغير الجيني

وبحث المشاركون في الدراسة الجديدة عن معلومات حول وظيفة متغير rs4442490 في عينة كبيرة من البنك الحيوي في المملكة المتحدة بما في ذلك البيانات الجينية وبيانات تصوير الدماغ، وأظهروا أن هناك اختلافات في سمات الدماغ لدى أولئك الذين لديهم هذا المتغير، ما يشير إلى أنه قد يكون لديهم اختلاف عصبي يفسر سبب كون «غابابنتين» أكثر فاعلية بالنسبة لهم من عامة السكان. فقد ثبتت العديد من المجموعات أن المتغيرات الجينية في جين «نيوريجولين 3» متورطة في مجموعة من الاضطرابات العصبية والنفسية بما في ذلك تأخر النمو والضعف الإدراكي والعجز الانتباهي والاضطرابات الذهانية مثل الفصام. بالإضافة إلى ذلك تظهر الأدلة الحديثة أن المتغيرات الجينية الشائعة تربط بين الأنماط الظاهرية للألم المزمن من جهة وبين العديد من السمات التي يقدمها التصوير العصبي.

دور الجين في الأمراض التنكسية العصبية

وكانت مقالة سابقة نشرت في مجلة Frontiers in Aging Neuroscience في 9 أبريل (نيسان) 2021 برئاسة غوان يونغ أوي من مركز علم الأعصاب بكلية الطب بجامعة شانتو في الصين وزملائه، قد لخصت الأبحاث حول التغيرات وأدوار النيوريجولينات في الأمراض التنكسية العصبية.

وتتميز الأمراض التنكسية العصبية بما في ذلك مرض ألزهايمر ومرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري عادةً بفقدان الخلايا العصبية التدريجي والاختلالات العصبية في الجهاز العصبي، ما يؤثر على كل من الذاكرة والوظائف الحركية.

وتلعب النيوريجولينات دوراً مهماً في تطوير وصيانة وإصلاح كل من الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي من خلال مسار إشارات معينة كما أنها تنظم نقل الإشارات بين الخلايا المتعددة وتشارك في مجموعة واسعة من العمليات البيولوجية مثل التمايز والهجرة وتكوين «الميالين (myelin)» وهي مادة غنية بالدهون تحيط بمحاور الخلايا العصبية أي الأسلاك الكهربائية للجهاز العصبي لعزلها وزيادة معدل مرور النبضات الكهربائية على طول المحور العصبي.

وهنا نجد دعمًا للتأثير البيولوجي العصبي لـ«النيوريجولين 3 ـ NRG3» في سياق فاعلية عقار «غابابنتين» في علاج آلام الحوض المزمنة، حيث إن التكرار الناجح أو التحقق من الصحة سيوفر دليلاً أقوى لدعم المشاركة البيولوجية لهذا الجين ويمهد الطريق للفائدة المحتملة للتنميط الجيني SNP genotyping وهو اختبار قائم على التنبؤ بالاستجابة الدوائية وتقسيم الأفراد إلى طبقات، يحتمل أن تستفيد من العلاج بعقار «غابابنتين».

حقائق

26 في المائة

من النساء تقريباً يعانين من آلام مزمنة في الحوض بعد الولادة