تضاؤل كروموسوم الذكورة.. يهدد مستقبل الرجال

انكماشه على مر الزمن قد يؤدي الى انقراضهم

تضاؤل  كروموسوم الذكورة.. يهدد مستقبل الرجال
TT

تضاؤل كروموسوم الذكورة.. يهدد مستقبل الرجال

تضاؤل  كروموسوم الذكورة.. يهدد مستقبل الرجال

كروموسوم «واي»، هذه السلسلة الصغيرة من الجينات التي تحدد جنس البشر من الذكور، لا يتمتع بالمتانة التي قد يظنها البعض. وفي الواقع، فإذا تتبعنا كروموسوم «واي» Y chromosome على امتداد تطورنا كبشر، سنجد أنه يتضاءل متقلصا، بمعدل يثير القلق. لذا يطرح التساؤل الآن: هل سيأتي يوم يختفي فيه كروموسوم «واي» تماما؟ وماذا سيحل بالجنس البشري حال حدوث ذلك؟ ويعد هذا واحدا من المواضيع التي ثار حولها جدال منذ أمد بعيد - لكن دراسة نشرت في دورية «نتشر» العام الماضي لمّحت إلى أن عملية تضاؤل هذا الكروموسوم قد وصلت إلى مرحة الاستقرار.

* كروموسوم الذكورة
المعروف أنه يوجد في داخل الإنسان، حاله حال اللبائن (الثدييات) الأخرى، ما يسمى «الجنس الكروموسومي». وبينما توجد لدى المرأة نسختان متوسطتا الحجم من كروموسوم يدعى «إكس» X chromosome (ويشير اسمه لكلمة «المجهول» لأنه كان بمثابة سر غامض بداية اكتشافه)، يوجد لدى الرجل كروموسوم واحد «إكس» وآخر صغير «واي».
يحمل كروموسوم «إكس» قرابة 1600 جين بوظائف متنوعة، بينما لا يحمل «واي» بالكاد إلا بضع عشرات من الجينات، حيث يبلغ عدد الجينات التي يحملها قرابة 50. يوجد منها 27 فقط في جزء مخصص للذكور من الكروموسوم «واي». وتوجد الكثير من الجينات في نسخ متنوعة، أغلبها غير فاعل، وتقبع داخل دوائر عملاقة من الحمض النووي المنقوص الأكسجين (دي إن إيه). ويتكون الجزء الأكبر من كروموسوم «واي» من نسخ متكررة من «حامض نووي منبوذ» «junk DNA». وبذلك نجد أن كروموسوم «واي» يبدو وبجميع الدلائل وهو ينحسر ويقترب من النهاية.
بيد أن كروموسوم «واي» يجب أن يحتوي على جين يحدد الذكورة، الأفراد من حامليه ذكور، بينما من يحمل «إكس» واحدة من دون «واي» ينتمون للإناث.
نحن نعلم أن الجنين البشري الحامل لـكروموسومي «إكس واي» عند عمر 12 أسبوعا، يطور خصيتين تفرزان هرمونات الذكورة وتؤديان لتطور الجنين كذكر. وقد تم اكتشاف هذا الجين المحدد للهوية الذكورية في كروموسوم «واي» عام 1990 على يد طبيب أسترالي شاب يدعى أندرو سنكلير. ويرمز له بالرمز «إس آر واي» SRY. أما الأجنة التي تحدث فيها طفرات في جين «إس آر واي» فلا تظهر لديها خصيتان، وتتطور كإناث.

* الجنس لدى الحيوانات
دعونا نتحول بعيدا عن الإنسان قليلا، ولنتعرف على مجموعة متنوعة من أنظمة تحديد نوع الجنس لدى كائنات أخرى.
يذكر أن بعض الزواحف والأسماك والضفادع لها نظام مماثل لتحديد الجنس يجعل الإناث حاملة لـ«إكس إكس» XX والذكور حاملة لـ«إكس واي» XY، لكن تختلف عن الإنسان بأن لها جينات من نوع مختلف. بينما تضم فقاريات أخرى مثل الطيور والثعابين، نظام تحديد الجنس معاكس تماما، حيث يحمل الذكور «زد زد» ZZ وتحمل الإناث «زد دبليو» ZW. وهنا أيضا نجد جينا مختلف لتحديد الجنس.
من ناحية أخرى، تعتمد الكثير من الزواحف وبعض الأسماك على عوامل بيئية (عادة ما تكون الطقس)، وليس عوامل جينية، في تحديد الجنس. لذا، فإن من الخطأ أن نفترض أن نظام تحديد الجنس في الأجنة البشرية هو ذاته في جميع الفقاريات الأخرى.

* تضاؤل الكروموسوم الذكري
وبالعودة إلى عالم الإنسان، يواجهنا تساؤل: ما الذي حل بكروموسوم «واي» وجعله أصغر بكثير عن نظيره «إكس» وأفقده هذا العدد الكبير من جيناته؟
في وقت مضى، كانت كروموسومات تحديد الجنس لدينا عبارة عن زوج من الكروموسومات العادية، وهو أمر لا يزال قائما في الطيور والزواحف. وتوصل العلماء إلى أن هذه الكروموسومات ما تزال عادية حتى داخل الثدييات أحادية المسلك أو الوحشيات الأولية (مثل خلد الماء والنضناض)، التي تشاركت مع الإنسان في سلف واحد للمرة الأخيرة قبل 166 مليون عام ماضية.
ويعني ذلك أنه على امتداد السنوات الـ166 مليونا الماضية، فقد كروموسوم «واي» البشري غالبية جيناته الخاصة البالغ عددها 1600، بمعدل 10 كل مليون سنة تقريبا.
وبناء على هذا المعدل، سيختفي كروموسوم «واي» خلال قرابة 4.5 مليون عام. وقد أثار هذا التقدير الذي ورد في دراسة صغيرة نشرت عام 2002، رد فعل هستيريا وجدالا كبيرا. وعندما أتحدث عن اختفاء كروموسوم «واي»، يتملك الذعر الرجال الحضور خوفا على رجولتهم.
لكن لماذا الدهشة؟ إن الانحسار ظاهرة مألوفة في جميع أنظمة كروموسومات الجنس. في الواقع، إن امتلاك جين يحدد النوع يعد بمثابة قبلة الموت لأي كروموسوم لأن الجينات الأخرى القريبة الموجودة على «واي» تطور وظائف ترتبط حصريا بالذكور، وتبقى هذه الجينات معا عبر قمع أو تثبيط التبادل مع كروموسوم «إكس».
ويعني ذلك أن «واي» ليس بإمكانه التخلص من الطفرات أو عمليات الحذف أو غزو «الحمض النووي المنبوذ» له عبر تبادل الخصال الجيدة مع كروموسوم «إكس».
أيضا، من السلبيات التي تعترض طريق كروموسوم «واي» المسكين، وجوده داخل الخصيتين في كل جيل، وهو مكان خطير لأن الخلايا به يتحتم انقسامها أو تكاثرها مرات كثيرة كي تفرز حيوانات منوية، وبالتالي تحدث الطفرات بمعدل أعلى بكثير.

* استقرار «واي»
وبطبيعة الحال، من غير المحتمل أن تسير عملية فقدان جينات كروموسوم «واي» في خط مستقيم، حيث يمكن أن تتسارع مع تعرض «واي» لقدر أكبر من غياب الاستقرار، أو يمكن أن تستقر، إذا تبقت الجينات الأساسية داخل «واي».
من جهتها، تعمل مجموعة البحث التابعة للعالم البيولوجي ديفيد بيدج بدأب على الدفاع عن شرف كروموسوم «واي»، مشيرة إلى أنه رغم فقدان الشمبانزي مثلا لقليل من الجينات منذ تشاركنا آخر مرة معه في سلف مشترك منذ 5 ملايين عاما، فإن البشر لم يفقدوا الجينات. وفي الواقع، فقد البشر عددا ضئيلا للغاية من الجينات عبر 25 مليون سنة منذ انفصالنا عن القردة.
إذن، يبقى التساؤل: هل استقر كروموسوم «واي» البشري أخيرا؟ ربما يسفر فقدان أي من الـ27 جينا المتبقية على كروموسوم «واي» والمرتبطة بوظائف الذكورة تحديدا، عن تهديد حيوية حامل الكروموسوم أو مستوى خصوبته. وقد أكدت دراسة أصدرتها مجموعة بيدج عام 2014 أن كروموسوم «واي» باق، موجة أخرى من الجدال.
إلا أنه عند إمعان النظر في الكائنات من حولنا، نجد أنه حتى بعض الجينات الموجودة في كروموسوم «واي» لدى البشر والمسؤولة عن وظائف مهمة (مثل إنتاج الحيوانات المنوية) مفقودة في كروموسوم «واي» لدى الفئران.
الأهم من ذلك أن الأنواع المنتمية لفصيلتين من القوارض فقدت كروموسوم «واي» بأكمله. أما الجينات الموجودة على كروموسوم «واي» فإنها إما انتقلت إلى كروموسومات أخرى أو تم استبدالها - ولا ندري حتى الآن ما حل محلها. وعليه، فإنه من الممكن التخلي عن كروموسوم «واي» والبدء من جديد.
والتساؤل الذي يفرض نفسه الآن: إذا اختفى كروموسوم «واي»، هل سيختفي الرجل؟ حال حدوث ذلك، فإن هذا يعني نهاية الجنس البشري، فليس بمقدورنا التحول إلى جنس يقوم على الإناث فقط (مثلما الحال في بعض السحالي) نظرا لوجود 30 جينا «مطبوعة» تنشط فقط عندما تأتي عن طريق الحيوانات المنوية. لذا، يتعذر على البشر التناسل من دون الرجال.

* انقراض الرجال
إذن، هل يعني ذلك أن البشر سينقرضون بعد 4.5 مليون عاما؟ ليس بالضرورة، حيث تمكنت القوارض من دون كروموسوم «واي» من تطوير جين جديد محدد للجنس، لذا ما الذي يمنع البشر من تحقيق مثل ذلك؟
وربما يكون ذلك قد حدث بالفعل داخل بعض المجتمعات السكانية الصغيرة المنعزلة، حيث تكون الحوادث الجينية أكثر احتمالا بكثير، لكن ليس بإمكاننا معرفة ذلك على وجه اليقين من دون إجراء مسح لكروموسومات جميع البشر على وجه الأرض.
إلا أن مجموعة البشر ذات الجينات الجديدة المحددة للجنس لن تتمكن من التزاوج بسهولة من البشر المحتفظين بنظام «إكس واي» الحالي، ذلك أنه على سبيل المثال أطفال سيدة تملك كروموسوم «إكس إكس» ورجل يملك جينا جديدا للنوع من المحتمل أن يكونوا مخنثين أو على الأقل يفتقدون الخصوبة. ويمكن لهذا العائق المرتبط بالتناسل دفع الفصيلة البشرية الجديدة إلى الانعزال عن الأخرى القائمة، مثلما حدث مع القوارض المفتقرة إلى كروموسوم «واي». وعليه، فإننا إذا عدنا للأرض بعد 4.5 مليون سنة ربما نجد أن بني البشر انقرضوا أو نجد عدة فصائل بشرية مختلفة.
على أي حال، فإن 4.5 مليون فترة طويلة، فنحن كبشر ظهرنا منذ أقل من 100.000 عام. وأعتقد أن هناك كثيرا من السبل التي من المحتمل أن تدفعنا نحو الانقراض قبل الموعد الذي قد يتلاشى فيه كروموسوم «واي».



التنشيط الزائد للجهاز المناعي الفطري قد يسبب السرطان

رسم تصويري للإنترفيرون الذي يفرزه نظام المناعة لمحاربة الفيروسات الدخيلة
رسم تصويري للإنترفيرون الذي يفرزه نظام المناعة لمحاربة الفيروسات الدخيلة
TT

التنشيط الزائد للجهاز المناعي الفطري قد يسبب السرطان

رسم تصويري للإنترفيرون الذي يفرزه نظام المناعة لمحاربة الفيروسات الدخيلة
رسم تصويري للإنترفيرون الذي يفرزه نظام المناعة لمحاربة الفيروسات الدخيلة

تؤكد دراسة أميركية جديدة على الدور المزدوج الذي يلعبه الجهاز المناعي الفطري (الطبيعي)، ليس فقط بوصفه حارساً ضد مسببات الأمراض، ولكن أيضاً، من جهة أخرى، بوصفه مساهماً محتملاً في الإصابة بالسرطان عندما يُنشَّط باستمرار بسبب عدم الاستقرار الجيني.

وتلعب الإشارات المناعية عادة دوراً رئيسياً في الحفاظ على استقرار الجينوم خلال تضاعف «الحمض النووي (دي إن إيه - DNA)».

وجاءت نتائج الدراسة لتضيف رؤى حيوية لفهمنا البيولوجيا البشرية الأساسية، كما أنها قد تلقي أيضاً ضوءاً جديداً على بدايات نشوء الورم الخبيث، وتقدم فرصاً محتملة لعلاجات جديدة.

لقد طورت الكائنات الحية مسارات معقدة لاستشعار الحمض النووي التالف وإرسال الإشارات إليه وإصلاحه. وهناك جوانب جديدة حول دور الجهاز المناعي الفطري في الاستجابة للتعامل مع هذا الضرر، سواء في سياق الإصابة بالسرطان، وفي تعزيز صحة الإنسان بشكل عام.

تنشيط الجهاز المناعي... والسرطان

تكشف الدراسة الجديدة، التي قادها المؤلف الأول الدكتور هيكسياو وانغ، من «برنامج البيولوجيا الجزيئية» في «مركز ميموريال سلون كيترينغ للسرطان» الأميركي في نيويورك، ونُشرت في مجلة «Genes & Development» يوم 25 أكتوبر (تشرين الأول) 2024، عن وجود صلة بين الإشارات المناعية الفطرية وتطور الورم في أنسجة الثدي.

وتشير البيانات البحثية إلى أنه عندما ينشأ عدم الاستقرار في الجينوم، فإن التنشيط المزمن للجهاز المناعي الفطري يمكن أن يزيد بشكل كبير من احتمالات الإصابة بالسرطان.

وركزت الدراسة على مركب بروتيني معقد يسمى «مركب بروتين إصلاح كسور الحمض النووي (دي إن إيه) مزدوج السلسلة (Double-strand break repair protein Mre11)»، وهو إنزيم يرمَّز في البشر بواسطة الجين «MRE11» الذي يلعب دوراً محورياً في الحفاظ على استقرار الجينوم من خلال استشعار وإصلاح «كسور الحمض النووي مزدوج السلسلة».

طفرة بروتينية وتطور الورم

ولدراسة كيف يمكن أن تؤدي المشكلات المتعلقة بهذا البروتين إلى الإصابة بالسرطان، تلاعب الفريق بنسخ من البروتين في «عضويات الأنسجة الثديية (وهي أعضاء نموذجية مصغرة مزروعة في المختبر)»، وقد زُرعت في فئران المختبر.

* تطور الورم: عندما نُشّطت الجينات السرطانية، طورت الفئران التي تحتوي عضويات تحمل «مركب بروتين إصلاح» متحولة مختبرياً، أوراماً بمعدل أعلى بكثير (نحو 40 في المائه) مقارنة بنحو 5 في المائة فقط لدى الفئران الطبيعية. ويؤكد هذا الاختلاف الصارخ على دور «مركب بروتين الإصلاح» في الحفاظ على الاستقرار الجينومي وقمع تكوّن الورم.

* عدوانية الورم: كانت الأورام التي نشأت لدى الفئران التي تحتوي عضويات تحمل «مركب بروتين إصلاح» متحولة، أكثر عدوانية بشكل ملحوظ من تلك الموجودة لدى نظيراتها الطبيعية. وهذا يشير إلى أن فقدان، أو طفرة، «مركب بروتين الإصلاح» لا يزيدان فقط من احتمالية بدء السرطان، ولكنهما قد يساهمان أيضاً في ظهور نمط سرطاني أكثر توغلاً أو سريع التقدم.

كما توفر هذه النتائج رابطاً واضحاً بين أوجه القصور في «مركب بروتين الإصلاح» وعدم الاستقرار الجيني وارتفاع خطر الإصابة بالسرطان؛ مما يسلط الضوء على الدور الحاسم الذي يلعبه المركب في الحماية من تطور الورم. وقد يساعد فهم هذه العلاقة في إعداد استراتيجيات علاجية محتملة لاستهداف ضغوط التكاثر السرطاني ومسارات تنشيط المناعة في تلك السرطانات المرتبطة بخلل في عمل «مركب بروتين الإصلاح».

نقص البروتين يهدد الجينوم

يعتمد هذا البحث الجديد على دراسة سابقة قادها الدكتور كريستوفر واردلو من «برنامج علم الأحياء الجزيئي» في «مركز ميموريال سلون كيترينغ للسرطان» التي نشرت في مجلة «Nature Communications» يوم 10 أكتوبر (تشرين الأول) عام 2022.

وركزت تلك الدراسة على دور «مركب بروتين الإصلاح» في الحفاظ على سلامة الجينوم. ووجدت أنه عندما يكون المركب غير نشط أو ناقصاً فإنه يؤدي إلى تراكم الحمض النووي في سيتوبلازم الخلايا، وتنشيط الإشارات المناعية الفطرية. وكشف هذا الجانب من البحث عن ارتباط مهم بين طفرات «المركب» وتنشيط الاستجابة المناعية.

وأدى «المركب المتحور» إلى زيادة تنشيط الجينات المحفزة بالإنترفيرون (ISGs) وهو ما يشير إلى أنه عندما يكون المركب غير فعال فإن الجهاز المناعي الفطري يُنشَّط بشكل غير طبيعي، حتى في غياب محفز فيروسي أو مسبب للأمراض خارجي نموذجي.

والإنترفيرونات جزيئات إشارات تطلقها الخلايا عادة استجابة للعدوى الفيروسية والتحديات المناعية والضغوط الخلوية، ويشير تنشيطها في سياق طفرات «مركب بروتين الإصلاح» إلى أن الخلية تدرك عدم الاستقرار الجيني بوصفه شكلاً من أشكال الإجهاد يتطلب استجابة مناعية.

إمكانات العلاج

وقد سلطت هاتان الدراستان (وغيرهما) معاً ضوءاً جديداً على كيفية عمل «مركب بروتين الإصلاح» لحماية الجينوم عند تكاثر الخلايا، وكيف أنه يمكن عندما لا يعمل بشكل صحيح أن يحفز الجهاز المناعي الفطري بطرق يمكن أن تعزز السرطان.

وقد يؤدي فهم هذه الآليات إلى استراتيجيات تخفف من «تنشيط المناعة المزمن»، مما قد يمنع تطور الأورام، أو يقدم طرقاً علاجية جديدة، كما يفتح طريقاً واعدة للعلاجات التي قد تمنع سوء التنظيم الجيني، أو تخفف من الاستجابات المناعية الضارة.